Прогрессирующий надъядерный паралич (PSP) — это тип таупатии, поражающий преимущественно ствол головного мозга и базальные ганглии. Он вызывается агрегацией и накоплением тау-белка с 4 повторами в нейронах и глиальных клетках. Также известен как синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского (МКБ-10: G23.1).
Эпидемиологически ежегодная заболеваемость составляет 5,3 на 100 000 человек, распространенность в США — 1,39 на 100 000 человек. Недавние сообщения предполагают, что распространенность может достигать 7 на 100 000 человек 1). Возраст начала — старше 40 лет, обычно в середине 60-х, с небольшим преобладанием мужчин. Из-за сходства с болезнью Паркинсона частота ошибочных диагнозов высока, а для окончательного диагноза необходимы патологические данные, что может привести к гиподиагностике. Медианная выживаемость после начала заболевания составляет 5–8 лет 1).
QЧем PSP отличается от болезни Паркинсона?
A
ПСП характеризуется аксиальной ригидностью, ретроколлисом и плохим ответом на леводопу, тогда как болезнь Паркинсона проявляется ригидностью преимущественно в конечностях, сгорбленной позой и хорошим ответом на леводопу. Постуральная неустойчивость также возникает раньше при ПСП. Подробнее см. в разделе «Диагностика и методы обследования».
Трудности с чтением: из-за нарушения взора вниз становится трудно читать книгу.
Проливание еды: во время еды невозможно обеспечить нижнее поле зрения, что приводит к частому проливанию пищи (положительный симптом грязного галстука)1).
Падения: падения вперед или назад, при этом со стороны ухаживающего кажется, что человек падает, не пытаясь удержаться.
Проблемы со зрением: часто встречается светобоязнь (фотофобия), некоторые пациенты носят солнцезащитные очки даже в помещении.
Головокружение и нарушение равновесия: нарушение равновесия при ходьбе является частой жалобой.
Дизартрия: речь становится «рычащей», при прогрессировании может стать трудноразличимой.
Снижение когнитивных функций: могут отмечаться нарушения памяти или трудности с чтением1).
Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)
Нарушения движений глаз являются наиболее важным признаком ПСП и изменяются в течение заболевания.
Вертикальный паралич взора : особенно характерно нарушение взора вниз. В начале заболевания часто отсутствует и появляется со временем. Порядок прогрессирования: нарушение взора вниз → нарушение взора вверх → нарушение горизонтального взора.
Замедление саккад вниз : обусловлено поражением нейронов вспышки рострального интерстициального ядра медиального продольного пучка (riMLF). Этот признак наблюдается с самого начала заболевания.
Сохранность вестибулоокулярного рефлекса (VOR) : на ранних стадиях он сохранен. Если движения глаз улучшаются при феномене Белла или VOR, это указывает на наличие супрануклеарного поражения.
Квадратные волны (square wave jerks) : повторяющиеся непроизвольные отклонения глаз в вертикальном направлении.
Нарушение саккад : медленные саккады в вертикальном направлении. Ненаправленные саккады нарушаются раньше, чем направленные.
Нарушение конвергенции : частое осложнение. В конечном итоге оба глаза фиксируются почти в срединном положении или отведении.
Вековые симптомы : ретракция века (удивленное выражение лица), апраксия открытия/закрытия век, блефароспазм, задержка века.
Начинается с нарушения взора вниз, затем вверх и, наконец, горизонтального взора. На начальном этапе вестибулоокулярный рефлекс компенсирует движения глаз, но в конечном итоге оба глаза фиксируются около средней линии, что затрудняет чтение и прием пищи.
Большинство случаев прогрессирующего надъядерного паралича являются спорадическими, и точная причина неизвестна.
Таупатия: Белок тау с 4 повторами, кодируемый геном MAPT на хромосоме 17q21, агрегирует в стволе мозга и базальных ганглиях. В то время как нормальное соотношение 3-повторов к 4-повторам составляет 1:1, при ПНП преобладают 4-повторы (1:3).
Генетические факторы: Известна связь с гаплотипом H1 гена MAPT (легкая предрасположенность). Сообщается о 10 мутациях гена MAPT, включая мутацию R5L в экзоне 1. Семейные случаи редки, но описаны.
Лекарственно-токсическая гипотеза : Высокая заболеваемость зарегистрирована в определенных регионах, таких как Гуам (нейротоксин саговника), Гваделупа (традиционные лекарства, содержащие анонацин) и север Франции (мышьяк с химических заводов).
Факторы риска : Возраст (старше 40 лет), мужской пол, семейный анамнез.
Для клинической диагностики ПНП используются следующие критерии.
Критерии NINDS-SPSP: Критерии, разработанные Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта США и Ассоциацией прогрессирующего надъядерного паралича. Предполагается прогрессирующее течение, окончательный диагноз ставится на основании патологоанатомических данных.
МРТ является наиболее важным методом визуализации, также используется для исключения цереброваскулярных заболеваний, гидроцефалии и опухолей.
Признак колибри (hummingbird sign): на сагиттальном T1-изображении выраженная атрофия среднего мозга с относительной сохранностью моста. Морфологическое изменение, напоминающее профиль колибри1).
Признак утренней славы / признак Микки Мауса: на аксиальном T2-изображении укорочение переднезаднего диаметра среднего мозга и истончение ножек мозга1).
Соотношение среднего мозга/моста: менее 0,52 указывает на ПСП, в одном клиническом случае сообщалось о значении 0,441).
Объемная МРТ: полезна для выявления атрофии верхней ножки мозжечка. Чувствительность 74%, специфичность 94% позволяют отличить ПСП от МСА и БП.
MRPI (индекс паркинсонизма по данным магнитно-резонансной томографии) : показатель, рассчитываемый как (отношение среднего мозга к мосту) × (отношение MCP к SCP).
Плотные нейрофибриллярные клубки и нейропильные нити по крайней мере в трех из следующих областей: бледный шар, черная субстанция, мост и субталамическое ядро.
Очаги низкой и высокой плотности как минимум в трех из следующих областей: глазодвигательный комплекс, зубчатое ядро, полосатое тело и продолговатый мозг.
Болезнь Паркинсона (БП) : ПСП характеризуется более выраженной постуральной неустойчивостью, аксиальной ригидностью (при БП преобладает ригидность конечностей), ретроколлисом (при БП — антеколлис) и плохим ответом на леводопу. Ранние падения с высокой вероятностью указывают на ПСП.
Мультисистемная атрофия (МСА) : МСА может имитировать ПСП. Если тяжелые вегетативные нарушения (ортостатическая гипотензия, недержание мочи) появляются в течение 3 лет от начала заболевания, вероятность МСА выше (ОШ: 2,7)2).
Кортикобазальная дегенерация (КБД) : при наличии апраксии конечностей и симптома чужой руки требуется дифференциальная диагностика.
SCA8 (спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа) : Экспансия CTA/CTG-повторов в гене ATXN8OS может проявляться фенотипом, напоминающим ПСП4).
QКак выглядит PSP на МРТ?
A
На сагиттальном срезе T1 характерна выраженная атрофия среднего мозга с относительно сохранным мостом — «симптом колибри» 1). На аксиальном срезе T2 отмечаются укорочение переднезаднего диаметра среднего мозга и истончение ножек мозга (симптом «утренней славы»). Соотношение средний мозг/мост менее 0,52 указывает на PSP.
В настоящее время не существует радикального лечения PSP, и нет препаратов, способных обратить вспять прогрессирование заболевания. Основу лечения составляет симптоматическая терапия и мультидисциплинарный подход с участием команды специалистов 1).
Леводопа: При PSP-P типе может наблюдаться умеренный ответ на начальном этапе. При синдроме Ричардсона (RS тип) обычно неэффективна. В одном клиническом случае улучшения не наблюдалось даже после приема леводопы/карбидопы, и лечение было прекращено 1). В другом случае леводопа назначалась по 100 мг три раза в день, но улучшение по MDS-UPDRS часть III составило лишь 15,8%, и лечение было отменено 4).
Лечение депрессии: Может применяться бупропион 5).
Немедикаментозная терапия и симптоматическое лечение
Лечение нарушений артикуляции : логопедическая терапия, использование вспомогательных средств коммуникации.
QСуществуют ли лекарства, эффективные при прогрессирующем надъядерном параличе?
A
Радикального лечения не существует. Леводопа может быть частично эффективна при некоторых подтипах (PSP-P), но при типичной форме (синдром Ричардсона) обычно неэффективна. Современное лечение сосредоточено на профилактике падений, контроле глотания и мультидисциплинарной симптоматической терапии.
6. Патофизиология и подробный механизм развития заболевания
Белок тау кодируется геном MAPT на хромосоме 17q21 и состоит из 16 экзонов. Альтернативный сплайсинг дает шесть изоформ. При прогрессирующем надъядерном параличе преобладает тау с 4 повторами (3 повтора:4 повтора = 1:3) и агрегирует в нейронах и глиальных клетках ствола мозга и базальных ганглиев.
Нарушения движений глаз при ПНП объясняются поражением следующих путей:
Замедление саккад вниз: Повреждаются burst-нейроны riMLF (ростральное интерстициальное ядро медиального продольного пучка). Сигнал взора вниз передается от riMLF к ипсилатеральным ядрам глазодвигательного и блокового нервов, поэтому двустороннее поражение riMLF вызывает нарушение взора вниз.
Нарушение взора вверх: Сигнал взора вверх передается от riMLF через заднюю спайку (PC) к обоим глазодвигательным ядрам. Поражение задней спайки вызывает нарушение взора вверх.
Прямоугольные волнообразные движения глаз: Связаны с дисфункцией верхнего холмика, омнипауз-нейронов ствола мозга и ядра шатра мозжечка.
Дофаминергический нигростриарный путь : его дефицит общий с болезнью Паркинсона.
ГАМК-ергический и холинергический пути : активность холинацетилтрансферазы в полосатом теле, безымянной субстанции и коре головного мозга снижена, что способствует нарушениям зрения.
Патологически макроскопически наблюдается атрофия структур задней черепной ямки, включая бледный шар, и депигментация черной субстанции. При световой микроскопии обнаруживаются плотные нейрофибриллярные клубки и нейропильные нити, состоящие из прямых филаментов (средний диаметр 12–15 нм), отличающиеся от парных спиральных филаментов болезни Альцгеймера. Отсутствуют амилоидные отложения и бляшки, что отличает это заболевание от болезни Альцгеймера.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты исследовательского этапа)
Katzdobler и соавт. (2023) провели многоцентровое исследование с использованием [18F]PI-2620 тау-ПЭТ, сравнив 78 пациентов с 4-повторной тауопатией (ПСП и кортикобазальный синдром) с 79 пациентами с другими нейродегенеративными заболеваниями и 12 здоровыми контролями 3). У пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом было выявлено значительное снижение перфузии в таламусе, хвостатом ядре и передней поясной коре. AUC только перфузионного паттерна составила 0,850, комбинированного перфузионно-тау паттерна — 0,903 (превышая 0,864 для только тау), а при воспроизведении на внешнем наборе данных была получена AUC 0,917. Перфузионный паттерн коррелировал со шкалой оценки прогрессирующего надъядерного паралича (R=0,402, p=0,0012) и повседневной активностью (R=−0,431, p=0,0005), демонстрируя более сильную корреляцию с клинической тяжестью, чем тау-паттерн.
Алгоритм дерева решений для выявления имитации прогрессирующего надъядерного паралича при МСА
Мики и соавт. (2021) в ретроспективном исследовании 218 подтвержденных при вскрытии случаев МСА сообщили, что 17 случаев (7,8%) были клинически диагностированы как имитаторы прогрессирующего надъядерного паралича2). Вероятность МСА увеличивалась примерно в 2,3 раза (ОШ: 2,3) при появлении любого из 7 признаков «красных флагов» в течение 10 лет от начала заболевания. В частности, при появлении тяжелых вегетативных нарушений (ортостатическая гипотензия, недержание мочи) в течение 3 лет от начала, отношение шансов МСА против прогрессирующего надъядерного паралича составило 2,7. В этом исследовании также предпринята попытка разработать алгоритм дифференциальной диагностики на основе дерева решений.
Связь SCA8 с фенотипом прогрессирующего надъядерного паралича
Jiang и соавт. (2023) сообщили из Китая о случае SCA8 с 131 или более повторами CTA/CTG в гене ATXN8OS (мутация с полной пенетрантностью), который проявлял фенотип, напоминающий прогрессирующий надъядерный паралич (третий случай после двух сообщений из Японии)4). При аутопсии SCA8 была подтверждена 4-повторная таупатия, что предполагает связь на генетическом и патологическом уровне. В настоящее время широкое тестирование гена ATXN8OS у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом не рекомендуется.
Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
