A Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) é um tipo de tauopatia que afeta principalmente o tronco encefálico e os gânglios da base. É causada pela agregação e acúmulo da proteína tau de 4 repetições em neurônios e células gliais. Também é conhecida como síndrome de Steel-Richardson-Olszewski (CID-10: G23.1).
Epidemiologicamente, a incidência anual é de 5,3 por 100.000 pessoas, a prevalência nos EUA é de 1,39 por 100.000, e relatos recentes sugerem que a prevalência pode chegar a 7 por 100.0001). A idade de início é acima de 40 anos, geralmente em meados dos 60 anos, e é ligeiramente mais comum em homens. Devido à semelhança com a doença de Parkinson, a taxa de erro diagnóstico é alta, e o diagnóstico definitivo requer achados patológicos, podendo haver subdiagnóstico. A sobrevida mediana desde o início é de 5 a 8 anos1).
QComo a PSP difere da doença de Parkinson?
A
A PSP é caracterizada por rigidez axial, retrocolis e resposta pobre à levodopa, enquanto a doença de Parkinson apresenta rigidez predominante nos membros, postura curvada para frente e boa resposta à levodopa. A instabilidade postural também aparece precocemente na PSP. Detalhes na seção “Diagnóstico e Métodos de Exame”.
Dificuldade para ler: Dificuldade para ler livros devido ao comprometimento do olhar para baixo.
Derramar comida: Incapacidade de enxergar o campo visual inferior durante as refeições, resultando em fácil derramamento de comida (sinal do prato sujo positivo)1).
Quedas: Quedas para frente ou para trás, parecendo ao cuidador que o paciente cai sem tentar se segurar.
Problemas visuais: Frequentemente queixam-se de fotofobia (sensibilidade à luz), alguns pacientes usam óculos escuros mesmo em ambientes internos.
Tontura e desequilíbrio: Distúrbio de equilíbrio ao caminhar é uma queixa comum.
Disartria: Fala como um gemido, podendo tornar-se incompreensível com a progressão.
Declínio cognitivo: O paciente pode perceber dificuldades de memória ou leitura1).
Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)
O distúrbio dos movimentos oculares é o achado mais importante na PSP e muda ao longo do curso da doença.
Paralisia do olhar vertical: especialmente o distúrbio do olhar para baixo é característico. Frequentemente não é observado no início, aparecendo com a progressão. A ordem de progressão é: distúrbio do olhar para baixo → distúrbio do olhar para cima → distúrbio do olhar horizontal.
Lentificação das sacadas para baixo: devido à disfunção dos neurônios de disparo no núcleo intersticial rostral do fascículo longitudinal medial (riMLF). É um achado presente desde o início da doença.
Preservação do reflexo vestíbulo-ocular (RVO): preservado nas fases iniciais. Se houver melhora dos movimentos oculares com o fenômeno de Bell ou RVO, sugere lesão supranuclear.
Movimentos oculares em onda quadrada (square wave jerks): desvios oculares involuntários repetidos na direção vertical.
Distúrbio das sacadas: sacadas lentas na direção vertical. Sacadas não-alvo são afetadas antes das sacadas-alvo.
Distúrbio de convergência: Ocorre com frequência. Eventualmente, ambos os olhos ficam quase na posição mediana até desviados para fora.
Sinais palpebrais: Retração palpebral (expressão de surpresa), apraxia de abertura/fechamento das pálpebras, blefaroespasmo, atraso palpebral.
Apatia: A combinação de alta pontuação de apatia e baixas pontuações de agitação e ansiedade no teste NPI sugere PSP.
Sinal do aplauso: Ao ser solicitado a bater palmas 3 vezes, o paciente continua além de 3 vezes. Indicador de desinibição motora.
Demência subcortical: Lentidão no processamento e comprometimento do planejamento aparecem em estágios tardios.
QComo os sintomas oculares da paralisia supranuclear progressiva progridem?
A
Começa com dificuldade para olhar para baixo, progredindo para dificuldade para olhar para cima e, finalmente, para dificuldade para olhar horizontalmente. Inicialmente, o reflexo vestíbulo-ocular compensa os movimentos oculares, mas eventualmente ambos os olhos ficam fixos perto da linha média, prejudicando a leitura e a alimentação.
A maioria dos casos de paralisia supranuclear progressiva é esporádica, e a causa exata é desconhecida.
Tauopatia: A proteína tau de 4 repetições codificada pelo gene MAPT no cromossomo 17q21 se agrega no tronco cerebral e nos gânglios da base. A proporção de 3 repetições:4 repetições é normalmente 1:1, mas na paralisia supranuclear progressiva, as 4 repetições são dominantes (1:3).
Fatores genéticos: Sabe-se que está associado ao haplótipo H1 do gene MAPT (fator de predisposição leve). Dez mutações no gene MAPT foram relatadas, incluindo a mutação R5L no éxon 1. Agregação familiar é raramente relatada.
Hipótese induzida por drogas/toxinas: Altas taxas de incidência foram relatadas em regiões específicas, como Guam (neurotoxina da cicadácea), Guadalupe (medicamentos tradicionais contendo anonacina) e norte da França (arsênico de fábricas químicas).
Fatores de risco: Idade (acima de 40 anos), sexo masculino, histórico familiar.
Para o diagnóstico clínico de PSP, são utilizados os seguintes critérios.
Critérios NINDS-SPSP: Critérios do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e da Sociedade de Paralisia Supranuclear Progressiva. Pressupõem que a doença seja progressiva, e o diagnóstico definitivo é baseado em achados patológicos.
Critérios MDS (2017): Critérios diagnósticos revisados pela Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS), incluindo classificação de subtipos.
A PSP é classificada em vários subtipos com base no fenótipo clínico.
Síndrome de Richardson
Frequência: Tipo clássico, representando 54% de todos os casos de PSP.
Características: Quedas precoces e instabilidade postural são os sintomas principais. Em estágios tardios, surgem paralisia do olhar supranuclear e comprometimento cognitivo.
Resposta à levodopa: Ruim.
Tipo Parkinsonismo da PSP
Frequência: Subtipo mais facilmente confundido com DP.
Características: Tremor e assimetria, resposta inicial moderada à levodopa.
Evolução: Após alguns anos, as características do tipo RS frequentemente se tornam evidentes.
Outros subtipos
PSP-PAGF: Tipo acinesia pura com congelamento da marcha. Distúrbio da marcha é predominante desde o início. Sem resposta à levodopa.
PSP-PNFA/AOS: Afasia progressiva não fluente / apraxia da fala.
Ressonância magnética é o exame de imagem mais importante, também usado para excluir doenças cerebrovasculares, hidrocefalia e tumores.
Sinal do beija-flor: Na T1 sagital, mostra atrofia acentuada do mesencéfalo com preservação relativa da ponte. Alteração morfológica semelhante ao perfil de um beija-flor1).
Sinal da glória-da-manhã / sinal do Mickey Mouse: Na T2 axial, mostra encurtamento do diâmetro anteroposterior do mesencéfalo e afinamento dos pedúnculos cerebrais1).
Relação mesencéfalo/pontes: Menor que 0,52 sugere PSP, e em relatos de caso foi relatado 0,441).
RM volumétrica: Útil para detectar atrofia do pedúnculo cerebelar superior. Sensibilidade de 74%, especificidade de 94% para diferenciar PSP de MSA e DP.
MRPI (Índice de Parkinsonismo por Ressonância Magnética): Índice calculado por (relação mesencéfalo/pontes) × (relação MCP/PCS).
Critérios de Diagnóstico Patológico Definitivo (NINDS)
Doença de Parkinson (DP): A PSP apresenta instabilidade postural mais grave, rigidez axial (DP predomina em membros), retrocolis (DP antecolis) e resposta pobre à levodopa. Quedas precoces sugerem fortemente PSP.
Atrofia de Múltiplos Sistemas (AMS): A AMS pode mimetizar PSP. Se distúrbios autonômicos graves (hipotensão ortostática, incontinência urinária) surgirem dentro de 3 anos do início, a probabilidade de AMS é alta (OR: 2,7)2).
Degeneração Corticobasal (DCB): Deve ser diferenciada se houver apraxia de membro ou sinal da mão alheia.
SCA8 (Ataxia Espinocerebelar tipo 8): A expansão da repetição CTA/CTG no gene ATXN8OS pode causar fenótipo semelhante à PSP4).
QComo a PSP aparece na ressonância magnética?
A
Na T1 sagital, a atrofia acentuada do mesencéfalo com preservação relativa da ponte é característica do sinal do “beija-flor” 1). Na T2 axial, observa-se encurtamento do diâmetro anteroposterior do mesencéfalo e afinamento dos pedúnculos cerebrais (sinal da glória-da-manhã). Uma relação mesencéfalo/ponte inferior a 0,52 sugere PSP.
Atualmente, não existe tratamento curativo para PSP e nenhum medicamento pode reverter a progressão da doença. O tratamento sintomático e a abordagem multidisciplinar por uma equipe multidisciplinar são o centro do tratamento 1).
Levodopa: No tipo PSP-P, pode mostrar resposta moderada no início. Geralmente é ineficaz na síndrome de Richardson (tipo RS). Em relatos de caso, não houve melhora após administração de levodopa/carbidopa e foi descontinuado 1). Em outro caso, levodopa 100 mg três vezes ao dia foi prescrita e a melhora no MDS-UPDRS parte III foi de apenas 15,8%, sendo descontinuado 4).
Tratamento da depressão: Bupropiona e outros podem ser usados 5).
Prevenção de quedas: Fisioterapia, dispositivos auxiliares de marcha e adaptação do ambiente doméstico são prioridade máxima.
Manejo da disfagia: Terapia fonoaudiológica, ajuste da consistência alimentar (prevenção de pneumonia aspirativa).
Manejo da disartria: Terapia fonoaudiológica, introdução de dispositivos de comunicação assistiva.
QExiste algum medicamento eficaz para a paralisia supranuclear progressiva?
A
Não há cura, e em alguns subtipos (tipo PSP-P) a levodopa pode ser parcialmente eficaz, mas no tipo típico (síndrome de Richardson) geralmente é ineficaz. O tratamento atual concentra-se na prevenção de quedas, manejo da deglutição e terapia sintomática multidisciplinar.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
A proteína tau é codificada pelo gene MAPT no cromossomo 17q21 e consiste em 16 éxons. O splicing alternativo gera 6 isoformas. Na paralisia supranuclear progressiva, a tau de 4 repetições é predominante (3 repetições:4 repetições = 1:3) e se agrega em neurônios e células gliais do tronco encefálico e gânglios da base.
Mecanismo Neurocircuitário do Distúrbio dos Movimentos Oculares
O distúrbio dos movimentos oculares na PSP é explicado pela disfunção das seguintes vias:
Lentificação da sacada para baixo: Os neurônios de disparo no riMLF (núcleo intersticial rostral do fascículo longitudinal medial) são danificados. Os sinais de olhar para baixo são transmitidos do riMLF para o núcleo oculomotor e núcleo troclear ipsilaterais, portanto, lesões bilaterais do riMLF causam distúrbio do olhar para baixo.
Distúrbio do olhar para cima: Os sinais de olhar para cima são transmitidos do riMLF através da comissura posterior (PC) para ambos os núcleos oculomotores. Lesões da comissura posterior causam distúrbio do olhar para cima.
Movimentos oculares em onda quadrada: Relacionados à disfunção do colículo superior, neurônios omnipausa do tronco encefálico e núcleo fastigial do cerebelo.
As principais vias neurais afetadas são as seguintes:
Via dopaminérgica nigroestriatal: sua deficiência é comum à doença de Parkinson.
Via GABAérgica e colinérgica: a atividade da colina acetiltransferase diminui no estriado, substância inominada e córtex cerebral, contribuindo para alguns distúrbios visuais.
Patologicamente, observa-se macroscopicamente atrofia das estruturas da fossa posterior, incluindo o globo pálido, e despigmentação da substância negra. Microscopicamente, são observados emaranhados neurofibrilares e novelos neuropílicos densos compostos por fibras retas (diâmetro médio de 12-15 nm) (diferentes das fibras helicoidais da doença de Alzheimer). Não há depósitos amiloides ou placas, o que os diferencia da doença de Alzheimer.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)
Katzdobler et al. (2023), em um estudo multicêntrico usando [18F]PI-2620 tau-PET, compararam 78 pacientes com tauopatia de 4 repetições (PSP e síndrome corticobasal) com 79 pacientes com outras doenças neurodegenerativas e 12 controles saudáveis3). Em pacientes com paralisia supranuclear progressiva, foi confirmada hipoperfusão significativa no tálamo, núcleo caudado e córtex cingulado anterior. A AUC apenas do padrão de perfusão foi de 0,850, a do padrão combinado perfusão+tau foi de 0,903 (superando 0,864 apenas do tau), e em um conjunto de dados externo obteve-se AUC de 0,917. O padrão de perfusão correlacionou-se com a escala de avaliação da PSP (R=0,402, p=0,0012) e com as AVDs (R=−0,431, p=0,0005), apresentando correlação mais forte com a gravidade clínica do que o padrão tau.
Algoritmo de árvore de decisão na identificação de imitação de paralisia supranuclear progressiva na AMS
Miki et al. (2021), em um estudo retrospectivo de 218 casos de AMS confirmados por autópsia, relataram que 17 casos (7,8%) foram diagnosticados clinicamente como imitadores de paralisia supranuclear progressiva 2). A probabilidade de AMS aumentou cerca de 2,3 vezes (OR: 2,3) quando qualquer uma das 7 características de bandeira vermelha apareceu dentro de 10 anos do início. Especialmente quando disfunção autonômica grave (hipotensão ortostática, incontinência urinária) apareceu dentro de 3 anos do início, a razão de chances de AMS versus paralisia supranuclear progressiva foi de 2,7. A partir deste estudo, também foi tentado o desenvolvimento de um algoritmo de árvore de decisão para diferenciação.
Associação entre SCA8 e Fenótipo de Paralisia Supranuclear Progressiva
Jiang et al. (2023) relataram da China um caso de SCA8 com repetições CTA/CTG no gene ATXN8OS de 131 ou mais (mutação de penetrância completa) que apresentou fenótipo semelhante à paralisia supranuclear progressiva (terceiro caso após dois casos do Japão)4). Em autópsias de casos de SCA8, foi confirmada tauopatia de 4 repetições, sugerindo uma associação nos níveis genético e patológico. Atualmente, o teste genético amplo do gene ATXN8OS em pacientes com paralisia supranuclear progressiva não é recomendado.
Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.
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