La paralisi sopranucleare progressiva (PSP) è un tipo di taupatia che colpisce principalmente il tronco encefalico e i gangli della base. È causata dall’aggregazione e dall’accumulo di proteina tau a 4 ripetizioni nei neuroni e nelle cellule gliali. È anche chiamata sindrome di Steel-Richardson-Olszewski (ICD-10: G23.1).
Dal punto di vista epidemiologico, l’incidenza annuale è di 5,3 per 100.000 persone, mentre la prevalenza negli Stati Uniti è di 1,39 per 100.000 persone. Rapporti recenti suggeriscono che la prevalenza potrebbe raggiungere 7 per 100.000 persone 1). L’età di esordio è superiore ai 40 anni, tipicamente intorno ai 65 anni, con una leggera prevalenza maschile. A causa della somiglianza con la malattia di Parkinson, il tasso di diagnosi errata è elevato e la diagnosi definitiva richiede reperti patologici, con possibile sottodiagnosi. La sopravvivenza mediana dall’esordio è di 5-8 anni 1).
QIn cosa la PSP differisce dalla malattia di Parkinson?
A
La PSP è caratterizzata da rigidità assiale, retrocolli e scarsa risposta alla levodopa, mentre la malattia di Parkinson presenta rigidità prevalente agli arti, postura chinata in avanti e buona risposta alla levodopa. Anche l’insorgenza dell’instabilità posturale è più precoce nella PSP. Per i dettagli, vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame».
Difficoltà di lettura: difficoltà a leggere un libro a causa del deficit dello sguardo verso il basso.
Sporcare mangiando: durante i pasti non è possibile garantire il campo visivo inferiore, con conseguente frequente caduta di cibo (segno del tovagliolo sporco positivo)1).
Cadute: cadute in avanti o all’indietro, che appaiono al caregiver come se la persona cadesse senza tentare di trattenersi.
Problemi visivi: frequente fotofobia (ipersensibilità alla luce), alcuni pazienti indossano occhiali da sole anche in casa.
Vertigini e disturbi dell’equilibrio: il disturbo dell’equilibrio durante la deambulazione è un sintomo comune.
Disartria: la voce diventa ‘ringhiante’ e con la progressione può diventare difficile da comprendere.
Declino cognitivo: possono essere riferiti disturbi della memoria o difficoltà di lettura1).
Reperti clinici (reperti rilevati dal medico durante la visita)
I disturbi dei movimenti oculari sono il reperto più importante nella PSP e cambiano nel corso della malattia.
Paralisi dello sguardo verticale : in particolare, il deficit dello sguardo verso il basso è caratteristico. Spesso assente all’esordio, compare con il tempo. L’ordine di progressione è: deficit dello sguardo verso il basso → deficit dello sguardo verso l’alto → deficit dello sguardo orizzontale.
Rallentamento delle saccadi verso il basso : dovuto a un danno dei neuroni a burst del nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF). È un reperto presente già nelle fasi iniziali della malattia.
Conservazione del riflesso vestibolo-oculare (VOR) : è conservato nelle fasi iniziali. Se i movimenti oculari migliorano con il fenomeno di Bell o il VOR, ciò suggerisce una lesione sopranucleare.
Apatia: una combinazione di punteggio elevato di apatia e bassi punteggi di agitazione/ansia al test NPI suggerisce PSP.
Segno dell’applauso (signe d’applause): quando gli viene chiesto di battere le mani tre volte, continua oltre le tre. Indicatore di disinibizione motoria.
Demenza sottocorticale: rallentamento della velocità di elaborazione e deficit di pianificazione compaiono tardivamente.
QCome progrediscono i sintomi oculari nella paralisi sopranucleare progressiva?
A
Inizia con un deficit dello sguardo verso il basso, poi verso l’alto e infine orizzontale. Inizialmente il riflesso vestibolo-oculare compensa i movimenti oculari, ma alla fine entrambi gli occhi si fissano vicino alla linea mediana, interferendo con la lettura e l’alimentazione.
La maggior parte dei casi di paralisi sopranucleare progressiva è sporadica e la causa esatta è sconosciuta.
Tauopatia: La proteina tau a 4 ripetizioni codificata dal gene MAPT sul cromosoma 17q21 si aggrega nel tronco encefalico e nei gangli della base. Mentre il rapporto normale tra 3 ripetizioni e 4 ripetizioni è 1:1, nella PSP le 4 ripetizioni predominano (1:3).
Fattori genetici: È nota un’associazione con l’aplotipo H1 del gene MAPT (lieve predisposizione). Sono state riportate 10 mutazioni del gene MAPT, inclusa la mutazione R5L nell’esone 1. Aggregazioni familiari sono rare ma riportate.
Ipotesi farmaco/tossina-indotta : È stata segnalata un’alta incidenza in alcune regioni come Guam (neurotossina delle cicadi), Guadalupa (farmaci tradizionali contenenti annonacina) e Francia settentrionale (arsenico da impianti chimici).
Fattori di rischio : Età (oltre 40 anni), sesso maschile, storia familiare.
Per la diagnosi clinica della PSP vengono utilizzati i seguenti criteri.
Criteri NINDS-SPSP: Criteri del National Institute of Neurological Disorders and Stroke statunitense e della Progressive Supranuclear Palsy Association. Presuppongono un decorso progressivo e la diagnosi definitiva si basa sui reperti patologici.
Criteri MDS (2017): Criteri diagnostici rivisti dalla Movement Disorder Society (MDS), inclusa la classificazione dei sottotipi.
La PSP è classificata in diversi sottotipi in base al fenotipo clinico.
Sindrome di Richardson
Frequenza : forma classica che rappresenta il 54% di tutti i casi di PSP.
Caratteristiche : cadute precoci e instabilità posturale come sintomi principali. Nelle fasi avanzate compaiono paralisi sopranucleare dello sguardo e disturbi cognitivi.
Risposta alla levodopa : scarsa.
PSP di tipo parkinsoniano
Frequenza: sottotipo più spesso confuso con la malattia di Parkinson.
Caratteristiche: tremore, asimmetria sinistra-destra, risposta iniziale moderata alla levodopa.
Decorso: dopo alcuni anni spesso diventano evidenti le caratteristiche del tipo RS.
Altri sottotipi
PSP-PAGF: tipo di acinesia pura con freezing dell’andatura. Disturbi del cammino predominanti fin dall’inizio. Levodopa inefficace.
PSP-PNFA/AOS: variante afasia progressiva non fluente / aprassia della parola.
La RM è l’esame di imaging più importante, utilizzato anche per escludere malattie cerebrovascolari, idrocefalo e tumori.
Segno del colibrì (hummingbird sign): nella sezione sagittale T1, atrofia marcata del mesencefalo con relativa conservazione del ponte. Alterazione morfologica simile al profilo di un colibrì1).
Segno della gloria del mattino / segno di Topolino: nella sezione assiale T2, accorciamento del diametro anteroposteriore del mesencefalo e assottigliamento dei peduncoli cerebrali1).
Rapporto mesencefalo/ponti: inferiore a 0,52 suggerisce PSP, e in un case report è stato riportato 0,441).
Risonanza magnetica volumetrica: utile per rilevare l’atrofia del peduncolo cerebellare superiore. Si ritiene che con una sensibilità del 74% e una specificità del 94% possa distinguere la PSP dalla MSA e dalla MP.
MRPI (indice di parkinsonismo da risonanza magnetica) : indice calcolato come (rapporto mesencefalo/ponte) × (rapporto MCP/SCP).
Malattia di Parkinson (MP) : La PSP presenta maggiore instabilità posturale, rigidità assiale (la MP è prevalente agli arti), retrocollis (la MP presenta anterocollis) e scarsa risposta alla levodopa. Le cadute precoci suggeriscono fortemente la PSP.
Atrofia multisistemica (MSA) : La MSA può imitare la PSP. Se gravi disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, incontinenza urinaria) compaiono entro 3 anni dall’esordio, è più probabile la MSA (OR: 2,7)2).
Degenerazione corticobasale (DCB) : in presenza di aprassia degli arti e segno della mano aliena è necessaria una diagnosi differenziale.
SCA8 (atassia spinocerebellare di tipo 8) : L’espansione di ripetizioni CTA/CTG nel gene ATXN8OS può presentare un fenotipo simile alla PSP4).
QCome appare la PSP alla risonanza magnetica?
A
Alla sezione sagittale T1, l’atrofia marcata del mesencefalo con ponte relativamente conservato dà il «segno del colibrì», caratteristico 1). Alla sezione assiale T2 si osservano un accorciamento del diametro anteroposteriore del mesencefalo e un assottigliamento dei peduncoli cerebrali (segno della Morning Glory). Un rapporto mesencefalo/ponte inferiore a 0,52 suggerisce una PSP.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la PSP e nessun farmaco può invertire la progressione della malattia. Il trattamento si basa sulla terapia sintomatica e su un approccio multidisciplinare con un team di professionisti 1).
Levodopa: Nel tipo PSP-P può esserci una risposta moderata all’inizio. Nella sindrome di Richardson (tipo RS) è generalmente inefficace. In un caso clinico, non si è osservato miglioramento dopo somministrazione di levodopa/carbidopa e il trattamento è stato sospeso 1). In un altro caso, la levodopa è stata prescritta a 100 mg tre volte al giorno, ma il miglioramento della MDS-UPDRS parte III è stato solo del 15,8% e il trattamento è stato interrotto 4).
Gestione della depressione: Può essere utilizzato il bupropione 5).
Terapia non farmacologica e trattamento sintomatico
Prevenzione delle cadute : fisioterapia, ausili per la deambulazione, adattamento dell’ambiente domestico sono prioritari.
Gestione della disfagia : logopedia, modifica della consistenza degli alimenti (prevenzione della polmonite ab ingestis).
Gestione dei disturbi dell’articolazione : logopedia, introduzione di dispositivi di comunicazione assistiva.
QEsistono farmaci efficaci per la paralisi sopranucleare progressiva?
A
Non esiste una cura radicale. La levodopa può essere parzialmente efficace in alcuni sottotipi (PSP-P), ma nella forma tipica (sindrome di Richardson) è solitamente inefficace. Il trattamento attuale si concentra sulla prevenzione delle cadute, la gestione della deglutizione e la terapia sintomatica multidisciplinare.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
La proteina tau è codificata dal gene MAPT sul cromosoma 17q21 ed è composta da 16 esoni. Lo splicing alternativo genera sei isoforme. Nella paralisi sopranucleare progressiva, la tau a 4 ripetizioni è predominante (3 ripetizioni:4 ripetizioni = 1:3) e si aggrega nei neuroni e nelle cellule gliali del tronco encefalico e dei gangli della base.
Meccanismi neurocircuitali dei disturbi oculomotori
I disturbi oculomotori nella PSP sono spiegati da lesioni delle seguenti vie:
Rallentamento delle saccadi verso il basso: I neuroni a burst del riMLF (nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale) sono danneggiati. Il segnale di sguardo verso il basso viene trasmesso dal riMLF ai nuclei oculomotore e trocleare ipsilaterali, quindi una lesione bilaterale del riMLF causa un disturbo dello sguardo verso il basso.
Disturbo dello sguardo verso l’alto: Il segnale di sguardo verso l’alto viene trasmesso dal riMLF attraverso la commessura posteriore (PC) a entrambi i nuclei oculomotori. Una lesione della commessura posteriore causa un disturbo dello sguardo verso l’alto.
Movimenti oculari a onda quadra: Correlati a disfunzione del collicolo superiore, dei neuroni omnipause del tronco encefalico e del nucleo fastigiale del cervelletto.
Le principali vie nervose colpite sono le seguenti:
Via dopaminergica nigrostriatale : la sua carenza è comune con la malattia di Parkinson.
Vie GABAergica e colinergica : l’attività della colina acetiltransferasi nello striato, nella substantia innominata e nella corteccia cerebrale è ridotta, contribuendo ad alcuni disturbi visivi.
Patologicamente, si osserva macroscopicamente atrofia delle strutture della fossa posteriore, incluso il globo pallido, e depigmentazione della substantia nigra. Al microscopio ottico, si trovano dense degenerazioni neurofibrillari e neuropil threads costituiti da filamenti diritti (diametro medio 12-15 nm), diversi dai filamenti elicoidali accoppiati della malattia di Alzheimer. Non sono presenti depositi di amiloide o placche, il che distingue questa patologia dalla malattia di Alzheimer.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Katzdobler et al. (2023) hanno condotto uno studio multicentrico utilizzando [18F]PI-2620 tau-PET, confrontando 78 pazienti con taupatia a 4 ripetizioni (PSP e sindrome corticobasale) con 79 pazienti con altre malattie neurodegenerative e 12 controlli sani 3). Nei pazienti con paralisi sopranucleare progressiva è stata osservata una significativa ipoperfusione nel talamo, nucleo caudato e corteccia cingolata anteriore. L’AUC del solo pattern di perfusione era 0,850, quella del pattern combinato perfusione+tau raggiungeva 0,903 (superiore a 0,864 del solo tau) e nella riproduzione su un dataset esterno è stata ottenuta un’AUC di 0,917. Il pattern di perfusione era correlato con la scala di valutazione della paralisi sopranucleare progressiva (R=0,402, p=0,0012) e con le attività della vita quotidiana (R=−0,431, p=0,0005), mostrando una correlazione più forte con la gravità clinica rispetto al pattern tau.
Algoritmo dell’albero decisionale per l’identificazione delle imitazioni della paralisi sopranucleare progressiva nell’AMS
Miki et al. (2021) hanno riportato in uno studio retrospettivo su 218 casi di MSA confermati all’autopsia che 17 casi (7,8%) erano stati diagnosticati clinicamente come imitatori della paralisi sopranucleare progressiva2). La probabilità di MSA aumentava di circa 2,3 volte (OR: 2,3) se uno dei 7 segni di allarme compariva entro 10 anni dall’esordio. In particolare, se gravi disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, incontinenza urinaria) comparivano entro 3 anni dall’esordio, l’odds ratio di MSA rispetto alla paralisi sopranucleare progressiva era di 2,7. Da questo studio si è anche tentato di sviluppare un algoritmo decisionale per la diagnosi differenziale.
Associazione tra SCA8 e fenotipo di paralisi sopranucleare progressiva
Jiang et al. (2023) hanno riportato dalla Cina un caso di SCA8 con 131 o più ripetizioni CTA/CTG nel gene ATXN8OS (mutazione a penetranza completa) che presentava un fenotipo simile alla paralisi sopranucleare progressiva (terzo caso dopo due segnalazioni dal Giappone)4). Gli esami autoptici di SCA8 hanno confermato una taupatia a 4 ripetizioni, suggerendo un’associazione a livello genetico e patologico. Attualmente, uno screening esteso del gene ATXN8OS nei pazienti con paralisi sopranucleare progressiva non è supportato.
Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
