La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce selettivamente i motoneuroni superiori (MNS) e inferiori (MNI) del midollo spinale, del tronco encefalico e della corteccia cerebrale. Si manifesta con debolezza muscolare volontaria, atrofia, fascicolazioni, disartria e disfagia, portando infine a insufficienza respiratoria e morte.
L’incidenza è di circa 2-3 casi all’anno per 100.000 persone di età superiore a 15 anni, con frequenza simile riportata in Europa 7). La prevalenza è più alta nei caucasici, nei maschi e negli over 60. I maschi hanno un rischio 1,2-1,5 volte maggiore rispetto alle femmine. L’età media di insorgenza è di 62 anni per la SLA sporadica (picco: 58-63 anni) 4), mentre per la SLA familiare è significativamente più giovane, tra 47 e 52 anni 4).
La SLA è clinicamente classificata in 4 sottotipi.
I reperti oftalmici possono manifestarsi in qualsiasi stadio della SLA, ma i nuclei dei nervi oculomotore, trocleare e abducente che innervano i muscoli extraoculari sono solitamente risparmiati fino a fasi molto tardive della malattia. D’altra parte, il coinvolgimento delle reti del tronco encefalico responsabili del controllo della fissazione, dei movimenti oculari di inseguimento e delle saccadi provoca varie anomalie dei movimenti oculari. Sono state riportate anche alterazioni della via visiva anteriore (retina e vie ottiche), e la valutazione neuro-oftalmologica è un aspetto importante della gestione della SLA.
Sebbene i motoneuroni dei muscoli extraoculari tendano a essere preservati fino a fasi tardive, anomalie come i jerk a onda quadra, i disturbi dei movimenti oculari di inseguimento e le anomalie saccadiche possono essere osservate relativamente presto. Nei pazienti con mutazione C9orf72, sono state riportate alterazioni dello strato nucleare interno retinico rilevabili con OCT, indicando un coinvolgimento della via visiva anteriore.
I sintomi iniziali della SLA possono manifestarsi in qualsiasi parte del corpo.
Anomalie di fissazione
Scatti a onda quadra (square-wave jerks): Brevi saccadi coniugate orizzontali (<2°) che si verificano durante la fissazione. Causate da disfunzione del verme cerebellare o dei neuroni di pausa onnipresenti. Si osservano anche in altre malattie come morbo di Parkinson, PSP, atassia cerebellare e SM.
Ipometria saccadica (hypometria): Saccadi che non raggiungono completamente il bersaglio.
Anomalie dei movimenti di inseguimento
Movimento di inseguimento a scatti (cogwheeling): Lo smooth pursuit si interrompe, assumendo un aspetto a ruota dentata.
Dismetria saccadica (dysmetria): Associata a saccadi correttive ipometriche o ipermetriche.
Nella SLA a esordio bulbare, i movimenti di inseguimento anomali e la dismetria saccadica sono più comuni rispetto alla forma a esordio spinale.
Nistagmo downbeat (downbeat nystagmus): è stato riportato come reperto caratteristico della FEWDON-MND. Al 2025, sono stati segnalati 14 casi di FEWDON-MND, con un’età mediana di insorgenza di 24,5 anni (IQR 18,5-36,8 anni) e una predominanza femminile (M:F = 4:10)2). Il decorso è lentamente progressivo e i disturbi respiratori sono rari.
Inoltre, in una revisione di 21 casi di SLA con corea (ALS with chorea), sono stati riportati disturbi oculomotori in 4 casi8).
È stato riportato un coinvolgimento delle vie visive anteriori (retina e vie ottiche) nel processo patologico della SLA.
I jerk a scacchiera rettangolare sono brevi saccadi coniugate orizzontali (<2°) che si verificano durante la fissazione, in cui l’occhio si sposta momentaneamente e poi ritorna immediatamente. Sono causati da una disfunzione del verme cerebellare o dei neuroni onnipausa (neuroni di soppressione della saccade). I pazienti raramente ne sono consapevoli, ma possono causare instabilità della fissazione.
Sono stati riportati casi di mutazione del gene MT-ND6 (m.14484T>C) associata a SLA, con una mutazione correlata a LHON (neuropatia ottica ereditaria di Leber) coesistente in un caso di SLA a esordio giovanile (36 anni)4). È stato dimostrato che le delezioni del DNA mitocondriale sono più frequenti nei pazienti con SLA sporadica rispetto ai controlli sani4).
La SLA familiare rappresenta circa il 5-10% di tutti i casi di SLA ed è causata da mutazioni genetiche come SOD1 e C9orf72; l’età di insorgenza tende a essere più giovane (47-52 anni) rispetto alla forma sporadica (62 anni). Il restante 90-95% è costituito da SLA sporadica, che si ritiene sia correlata a fattori ambientali e cause multifattoriali, ma i dettagli non sono ancora chiari.
La SLA viene diagnosticata principalmente tramite diagnosi clinica. Attualmente non esistono biomarcatori specifici consolidati, ed è importante escludere altre malattie.
| Nome del criterio | Descrizione |
|---|---|
| Criteri di El Escorial | Segni progressivi di UMN+LMN in 1 regione, o segni di LMN in ≥2 regioni. Esclusione di altre malattie |
| Criteri di Awaji | Versione rivista dei criteri di El Escorial. Enfasi sui reperti EMG |
| Criteri di Gold Coast | Criteri diagnostici più recenti. Consentono una diagnosi più completa 4) |
L’elettromiografia (EMG) è l’esame complementare più importante nella diagnosi di SLA.
Nella diagnosi elettrofisiologica della FEWDON-MND, la riduzione dell’ampiezza del CMAP del nervo radiale è caratteristica, e l’elettromiografia ad ago mostra segni di perdita assonale motoria cronica (MUAP di grande ampiezza e lunga durata, reclutamento ridotto) in tutti i casi. La denervazione attiva (PSW/fibrillazione) è rara o lieve 2).
La SLA richiede una diagnosi differenziale con le seguenti malattie.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la SLA. L’obiettivo della gestione è rallentare il declino funzionale, alleviare i sintomi e mantenere la qualità della vita.
Di seguito sono elencati i principali farmaci modificanti la malattia.
| Nome del farmaco | Meccanismo d’azione | Effetto |
|---|---|---|
| Riluzolo | Inibizione del rilascio di glutammato | Prolungamento della sopravvivenza di circa 3 mesi |
| Edaravone | Rimozione dei radicali liberi e riduzione dello stress ossidativo | Rallentamento del declino funzionale |
La dose standard di riluzolo è 50 mg due volte al giorno (bid)1).
La gestione completa della SLA richiede un approccio di squadra multidisciplinare.
La sopravvivenza tipica è di 2-5 anni dalla diagnosi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 20%, a 10 anni di circa il 10% e oltre 20 anni di circa il 5%. I fattori prognostici sfavorevoli includono l’esordio bulbare, l’età avanzata e il precoce coinvolgimento dei muscoli respiratori. La FEWDON-MND ha un decorso lentamente progressivo e raramente causa insufficienza respiratoria, mostrando una prognosi migliore rispetto alla SLA 2).
Attualmente non esiste una terapia curativa. Il riluzolo è l’unico farmaco modificante la malattia consolidato, con un prolungamento della sopravvivenza di circa 3 mesi. L’edaravone ha dimostrato un effetto nel rallentare il declino funzionale. Nuovi farmaci come gli oligonucleotidi antisenso per la mutazione SOD1 sono in fase di ricerca e sviluppo.
La traslocazione nucleare delle proteine leganti l’RNA (TDP-43, FUS, ecc.) e la formazione di corpi inclusi citoplasmatici sono i principali meccanismi patologici della SLA. Mutazioni di FUS sono state riportate in casi di SLA associata a sclerosi multipla1). Nella mutazione C9orf72, sia la perdita di funzione che il guadagno di funzione tossica (formazione di foci di RNA e produzione di proteine con ripetizioni di dipeptidi) contribuiscono alla patologia.
Wu et al. (2025) hanno riportato un caso di SLA a esordio giovanile (donna di 36 anni) con mutazione del gene MT-ND6 (m.14484T>C)4). La biopsia muscolare ha mostrato atrofia fascicolare in circa il 30-50% delle fibre muscolari, e la microscopia elettronica ha confermato proliferazione e rigonfiamento mitocondriale. Ciò suggerisce che la disfunzione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale possa essere coinvolta nella patogenesi della SLA.
I motoneuroni dei muscoli extraoculari (nuclei oculomotore, trocleare e abducente) sono solitamente preservati fino agli stadi avanzati della malattia. I seguenti meccanismi sono ipotizzati per l’insorgenza di anomalie oculomotorie.
Rajagopalan & Pioro (2024) hanno utilizzato l’analisi multifrattale per mostrare pattern diversi di degenerazione della sostanza grigia tra il gruppo SLA+spessore retinico foveale (con iperintensità T2 del tratto corticospinale) e il gruppo SLA-spessore retinico foveale9). Nel gruppo SLA+spessore retinico foveale, il pattern di degenerazione MF nel lobo frontale era prominente, mentre nel gruppo SLA-spessore retinico foveale è stata suggerita una degenerazione a livello corticale (neuronopatia) o spinale (assonopatia distale). Le analisi tradizionali VBM e dello spessore corticale non hanno rilevato differenze significative.
Nei pazienti con SLA è stata osservata una compromissione della barriera emato-encefalica (BBB) e della barriera emato-midollare, con accumulo di immunoglobuline G nel parenchima spinale. È stato riportato che la distruzione della BBB potrebbe essere un fattore scatenante per l’insorgenza di NMOSD 5). Come meccanismo di co-occorrenza di SLA e SM, è stato proposto un processo che prevede la coesistenza di processi degenerativi e infiammatori → cascata di produzione di specie reattive dell’ossigeno e ossido nitrico → morte cellulare e apoptosi 1). È stato anche suggerito che l’antigene HLA-B*18:01A potrebbe essere coinvolto nell’attivazione sia della neuroinfiammazione che della neurodegenerazione 1).
Inoue et al. (2025) hanno descritto in dettaglio le caratteristiche patologiche di pazienti con SLA familiare con mutazione SOD1 p.L127S, sottolineando l’importanza dello sviluppo di farmaci mirati come gli oligonucleotidi antisenso (ASO) per la mutazione SOD1 3). Un intervento terapeutico precoce basato sulla diagnosi genetica precoce potrebbe essere la chiave per migliorare la prognosi.
Theuriet et al. (2025) hanno riportato in dettaglio le caratteristiche elettrofisiologiche di 14 pazienti con FEWDON-MND2). La fisiopatologia è ancora sconosciuta, ma si ritiene che una causa genetica sia la più probabile; i test genetici per C9orf72, SOD1 e il pannello ALS sono risultati tutti negativi. Un lieve aumento dei livelli di CK (280-748 UI/L) è stato osservato in tutti e 3 i casi, e il riconoscimento come nuova entità patologica sta progredendo.
Aljthalin et al. (2024) hanno condotto una revisione sistematica di 33 casi di co-occorrenza SLA-SM dal 1986 al 20231). Hanno suggerito che la mutazione C9orf72 potrebbe fungere da fattore ponte tra le due malattie e che l’antigene HLA-B*18:01A potrebbe attivare sia la neuroinfiammazione che la neurodegenerazione. La disfunzione autonomica è considerata un fattore predittivo indipendente della progressione della SLA.
Wu et al. (2025) hanno riportato in dettaglio un caso di SLA con coesistenza di una mutazione mitocondriale associata a LHON (m.14484T>C) e hanno anche mostrato che in uno studio su 700 europei non vi era alcuna associazione significativa tra aplogruppi del DNA mitocondriale e SLA4). Si continua a studiare la possibilità che geni che codificano per proteine mitocondriali, come la mutazione CHCHD10, siano coinvolti nello spettro FTD-SLA.
Rajagopalan & Pioro (2024) hanno dimostrato che l’analisi multifrattale (MF) della sostanza grigia del lobo frontale può classificare tre gruppi (controlli, ALS-spessore retinico foveale+, ALS-spessore retinico foveale-) con una precisione del 98% 9). Gli indicatori MF hanno rilevato differenze non significative con la VBM tradizionale o l’analisi dello spessore corticale, e ci si aspetta che vengano utilizzati come nuovi biomarcatori.
Mentis et al. (2022) hanno identificato per la prima volta la mutazione p.Q1369R nel gene DYNC1H1 in pazienti con SLA 7). DYNC1H1, che codifica per la catena pesante della dineina citoplasmatica, è coinvolto nel trasporto assonale retrogrado, nella migrazione neuronale e nel riciclo proteico; hanno proposto che questa mutazione, che aumenta la stabilità della proteina, possa essere coinvolta nello spettro ALS-FTD.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
