Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die selektiv die oberen Motoneurone (UMN) und unteren Motoneurone (LMN) des Rückenmarks, Hirnstamms und der Großhirnrinde befällt. Sie äußert sich in Muskelschwäche, Muskelatrophie, Faszikulationen, Dysarthrie und Dysphagie der willkürlichen Muskulatur und führt schließlich zu Ateminsuffizienz und Tod.
Die Inzidenz beträgt etwa 2–3 pro 100.000 Personen über 15 Jahre pro Jahr, ähnliche Häufigkeiten werden aus Europa berichtet7). Die Prävalenz ist bei Weißen, Männern und Personen über 60 Jahren am höchsten. Männer haben ein 1,2- bis 1,5-fach höheres Risiko als Frauen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei sporadischer ALS bei 62 Jahren (Spitze: 58–63 Jahre)4), bei familiärer ALS mit 47–52 Jahren signifikant niedriger4).
ALS wird klinisch in vier Subtypen eingeteilt.
Augenbefunde können in jedem Stadium der ALS auftreten, jedoch bleiben die für die äußeren Augenmuskeln zuständigen Kerngebiete des N. oculomotorius, N. trochlearis und N. abducens in der Regel bis sehr spät im Krankheitsverlauf verschont. Andererseits führen Schädigungen der Hirnstammnetzwerke, die für Blickfixierung, Folgebewegungen und Sakkaden zuständig sind, zu verschiedenen Augenbewegungsstörungen. Auch Veränderungen der vorderen Sehbahn (Netzhaut, Sehnerv) wurden berichtet, sodass die neuroophthalmologische Beurteilung ein wichtiger Aspekt des ALS-Managements ist.
Die Motoneurone der äußeren Augenmuskeln bleiben tendenziell bis spät erhalten, jedoch sind square-wave Jerks, Folgebewegungsstörungen und Sakkadenanomalien bereits relativ früh nachweisbar. Bei Patienten mit C9orf72-Mutation können Veränderungen der inneren Körnerschicht der Netzhaut mittels OCT detektiert werden, was auf eine Beteiligung der vorderen Sehbahn hinweist.
Die ersten Symptome der ALS können an jeder Körperstelle auftreten.
Fixationsstörung
Square-wave Jerks: Kurze horizontale konjugierte Sakkaden (<2°), die während der Fixation auftreten. Ursache ist eine Funktionsstörung des Kleinhirnwurms oder der Omnipause-Neuronen. Tritt auch bei anderen Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, PSP, Kleinhirnataxie und MS auf.
Sakkadenhypometrie: Sakkaden, die das Ziel nicht vollständig erreichen.
Störung der Folgebewegungen
Cogwheeling: Die glatte Verfolgung wird unterbrochen und erscheint ruckartig wie ein Zahnrad.
Sakkadendysmetrie: Mit zu kleinen oder zu großen Korrektursakkaden.
Bei der bulbär beginnenden ALS sind abnorme Folgebewegungen und Sakkadendysmetrie häufiger als bei der spinalen Form.
Downbeat-Nystagmus: Wird als charakteristischer Befund von FEWDON-MND beschrieben. Bis 2025 wurden 14 Fälle von FEWDON-MND berichtet, mit einem medianen Erkrankungsalter von 24,5 Jahren (IQR 18,5–36,8 Jahre) und einer weiblichen Dominanz (M:F = 4:10)2). Der Verlauf ist langsam progredient, Atemstörungen sind selten.
Zudem wurden bei 4 von 21 Fällen einer ALS mit Chorea (Chorea-assoziierte ALS) Augenbewegungsstörungen berichtet8).
Eine Beteiligung des vorderen Sehwegs (Netzhaut und Sehbahn) im Krankheitsprozess der ALS wurde berichtet.
Square-Wave-Jerks sind kurze horizontale konjugierte Sakkaden (<2°), die während der Fixation auftreten und bei denen die Augen kurz abweichen und sofort zurückkehren. Sie werden auf eine Funktionsstörung des Kleinhirnwurms oder der Omnipause-Neuronen (Sakkaden-hemmende Neuronen) zurückgeführt. Patienten bemerken sie selten, können aber eine Ursache für Fixationsinstabilität sein.
Es wurde ein Fall berichtet, bei dem eine MT-ND6-Genmutation (m.14484T>C) mit ALS assoziiert war, und eine LHON (Lebersche hereditäre Optikusneuropathie)-assoziierte Mutation koexistierte bei einem jungen ALS-Patienten (36 Jahre) 4). Es wurde gezeigt, dass mitochondriale DNA-Deletionen bei sporadischen ALS-Patienten häufiger sind als bei gesunden Kontrollen 4).
Familiäre ALS macht etwa 5–10 % aller ALS-Fälle aus, wird durch Genmutationen wie SOD1 oder C9orf72 verursacht und tritt mit einem Durchschnittsalter von 47–52 Jahren früher auf als die sporadische Form (62 Jahre). Die restlichen 90–95 % sind sporadische ALS, bei der Umweltfaktoren und multifaktorielle Ursachen eine Rolle spielen, die genauen Mechanismen sind jedoch noch ungeklärt.
ALS wird hauptsächlich klinisch diagnostiziert. Es gibt derzeit keine etablierten spezifischen Biomarker, und der Ausschluss anderer Erkrankungen ist wichtig.
| Kriterienname | Beschreibung |
|---|---|
| El-Escorial-Kriterien | UMN+LMN-progressive Zeichen in einer Region oder LMN-Zeichen in ≥2 Regionen. Ausschluss anderer Erkrankungen erforderlich |
| Awaji-Kriterien | Überarbeitete Version der El-Escorial-Kriterien. Betonung der EMG-Befunde |
| Gold-Coast-Kriterien | Aktuellste Diagnosekriterien. Ermöglichen eine umfassendere Diagnose 4) |
Elektromyographie (EMG) ist die wichtigste ergänzende Untersuchung in der ALS-Diagnose.
Die elektrodiagnostische Untersuchung der FEWDON-MND zeigt charakteristischerweise eine verminderte CMAP-Amplitude des N. radialis. In der Nadelelektromyographie finden sich bei allen Patienten Zeichen eines chronischen motorischen Axonverlusts (großamplitudige, langdauernde MUAPs, verminderte Rekrutierung). Aktive Denervierung (PSW, Fibrillation) ist selten bis leicht ausgeprägt 2).
Bei ALS ist die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen wichtig.
Derzeit gibt es keine kurative Therapie für ALS. Ziel der Behandlung ist die Verlangsamung des Funktionsverlusts, Symptomlinderung und Erhalt der Lebensqualität.
Nachfolgend sind die wichtigsten krankheitsmodifizierenden Medikamente aufgeführt.
| Medikamentenname | Wirkmechanismus | Wirkung |
|---|---|---|
| Riluzol | Hemmung der Glutamatfreisetzung | Verlängerung des Überlebens um etwa 3 Monate |
| Edaravon | Beseitigung freier Radikale, Reduktion von oxidativem Stress | Verlangsamung des Funktionsverlusts |
Die Standarddosis von Riluzol beträgt 50 mg zweimal täglich (bid)1).
Für die umfassende Behandlung der ALS ist ein Ansatz mit einem multidisziplinären Team unerlässlich.
Die Überlebenszeit beträgt typischerweise 2–5 Jahre nach Diagnose. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 20 %, die 10-Jahres-Überlebensrate bei etwa 10 % und das Überleben über 20 Jahre bei etwa 5 %. Zu den ungünstigen Prognosefaktoren gehören der bulbäre Beginn, ein hohes Erkrankungsalter und eine frühe Atemmuskelschwäche. FEWDON-MND verläuft langsam progredient mit seltenen Atemstörungen und zeigt eine bessere Prognose als ALS 2).
Eine kurative Therapie existiert derzeit nicht. Riluzol ist das einzige etablierte krankheitsmodifizierende Medikament und verlängert das Überleben um etwa drei Monate. Edaravon hat eine hemmende Wirkung auf den Funktionsverlust gezeigt. Neue Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide gegen SOD1-Mutationen befinden sich in der Forschungs- und Entwicklungsphase.
Der nukleäre Export von RNA-bindenden Proteinen (wie TDP-43 und FUS) und die Bildung zytoplasmatischer Einschlusskörperchen sind ein Hauptpathomechanismus der ALS. FUS-Mutationen wurden in Fällen von ALS mit MS-Komorbidität berichtet1). Bei C9orf72-Mutationen tragen sowohl Funktionsverlust als auch toxische Funktionsgewinne (Bildung von RNA-Foci und Produktion von Dipeptid-Repeat-Proteinen) zur Pathogenese bei.
Wu et al. (2025) berichteten über eine junge ALS-Patientin (36 Jahre) mit einer MT-ND6-Genmutation (m.14484T>C) 4). Die Muskelbiopsie zeigte faszikuläre Atrophie in etwa 30–50 % der Muskelfasern, und elektronenmikroskopisch wurden mitochondriale Proliferation und Schwellung bestätigt. Eine Funktionsstörung des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes I könnte an der Pathogenese der ALS beteiligt sein.
Die Motoneurone der äußeren Augenmuskeln (Kerne des N. oculomotorius, N. trochlearis und N. abducens) bleiben in der Regel bis in späte Krankheitsstadien erhalten. Als Mechanismen für die Entstehung von Augenbewegungsstörungen werden folgende angenommen.
Rajagopalan & Pioro (2024) zeigten mittels multifraktaler Analyse unterschiedliche Degenerationsmuster der grauen Substanz in der ALS-Gruppe mit fovealer Netzhautdicke+ (mit T2-Hyperintensität des Kortikospinaltrakts) und der ALS-Gruppe mit fovealer Netzhautdicke- 9). In der ALS-Gruppe mit fovealer Netzhautdicke+ war das MF-Degenerationsmuster im Frontallappen ausgeprägt, während in der ALS-Gruppe mit fovealer Netzhautdicke- eine Degeneration auf kortikaler (Neuronopathie) oder spinaler (distale Axonopathie) Ebene vermutet wurde. Herkömmliche VBM- oder Kortexdickenanalysen zeigten keine signifikanten Unterschiede.
Bei ALS-Patienten wurden Störungen der Blut-Hirn-Schranke (BBB) und der Blut-Rückenmark-Schranke sowie eine Akkumulation von Immunglobulin G im Rückenmarkparenchym festgestellt. Es wurde berichtet, dass die BBB-Zerstörung ein auslösender Faktor für die Entwicklung von NMOSD sein könnte 5). Als gemeinsamer Mechanismus von ALS und MS wird eine Koexistenz von degenerativen und entzündlichen Prozessen vorgeschlagen, die zu einer Kaskade von reaktiven Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxidproduktion führt, gefolgt von Zelltod und Apoptose 1). Es wird auch vermutet, dass das HLA-B*18:01A-Antigen sowohl an der Aktivierung von Neuroinflammation als auch von Neurodegeneration beteiligt sein könnte 1).
Inoue et al. (2025) beschrieben detailliert die pathologischen Merkmale von Patienten mit familiärer ALS mit der SOD1 p.L127S-Mutation und betonten die Bedeutung der Entwicklung zielgerichteter Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotide (ASO) gegen SOD1-Mutationen 3). Eine frühzeitige genetische Diagnose und frühzeitige therapeutische Intervention könnten der Schlüssel zur Verbesserung der Prognose sein.
Theuriet et al. (2025) berichteten detailliert über die elektrophysiologischen Merkmale von 14 Patienten mit FEWDON-MND 2). Die Pathophysiologie ist ungeklärt, aber eine genetische Ursache wird als am wahrscheinlichsten angesehen; Tests auf C9orf72, SOD1 und ALS-Panel-Gene waren alle negativ. Ein leichter Anstieg der CK-Werte (280–748 UI/L) wurde bei allen 3 Fällen festgestellt, und die Anerkennung als neue Krankheitsentität schreitet voran.
Aljthalin et al. (2024) führten eine systematische Übersicht über 33 Fälle von ALS-MS-Koexistenz von 1986 bis 2023 durch 1). Sie wiesen auf die Möglichkeit hin, dass C9orf72-Mutationen als Brückenfaktor zwischen beiden Erkrankungen dienen und dass das HLA-B*18:01A-Antigen sowohl Neuroinflammation als auch Neurodegeneration aktivieren könnte. Autonome Dysfunktion wird als unabhängiger Prädiktor für das Fortschreiten der ALS diskutiert.
Wu et al. (2025) berichteten detailliert über einen Fall von ALS mit koexistierender LHON-assoziierter mitochondrialer Mutation (m.14484T>C) und zeigten in einer europäischen Studie mit 700 Fällen, dass es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen mitochondrialen DNA-Haplogruppen und ALS gibt 4). Die mögliche Beteiligung von Genen, die für mitochondriale Proteine kodieren, wie CHCHD10-Mutationen, am FTD-ALS-Spektrum wird weiterhin untersucht.
Rajagopalan & Pioro (2024) zeigten, dass durch multifraktale (MF) Analyse der frontalen grauen Substanz drei Gruppen (Kontrollgruppe, ALS mit fovealer Netzhautdicke+, ALS mit fovealer Netzhautdicke-) mit 98%iger Genauigkeit klassifiziert werden konnten 9). MF-Indikatoren erfassten Bereiche, in denen herkömmliche VBM- oder Kortikaldickenanalysen keine signifikanten Unterschiede feststellten, und werden als neue Biomarker erwartet.
Mentis et al. (2022) identifizierten erstmals die p.Q1369R-Mutation im DYNC1H1-Gen bei ALS-Patienten 7). DYNC1H1, das für die schwere Kette des zytoplasmatischen Dyneins kodiert, ist am retrograden axonalen Transport, der neuronalen Migration und dem Proteinrecycling beteiligt. Sie schlugen vor, dass diese Mutation, die die Proteinstabilität erhöht, am ALS-FTD-Spektrum beteiligt sein könnte.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
