Sklerosis Lateral Amiotrofik (Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS) adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang secara selektif menyerang neuron motorik atas (UMN) dan neuron motorik bawah (LMN) di sumsum tulang belakang, batang otak, dan korteks serebral. Penyakit ini bermanifestasi sebagai kelemahan otot volunter, atrofi otot, fasikulasi, disartria, dan disfagia, yang akhirnya menyebabkan kematian akibat gagal napas.
Insidensi tahunan sekitar 2–3 per 100.000 penduduk usia ≥15 tahun, dengan frekuensi serupa dilaporkan di Eropa7). Prevalensi tertinggi pada orang kulit putih, pria, dan usia ≥60 tahun. Pria memiliki risiko 1,2–1,5 kali lebih tinggi dibandingkan wanita. Rata-rata usia onset adalah 62 tahun pada ALS sporadik (puncak: 58–63 tahun)4), dan secara signifikan lebih muda pada ALS familial, yaitu 47–52 tahun4).
ALS secara klinis diklasifikasikan menjadi 4 tipe.
Temuan oftalmologis dapat muncul pada setiap tahap ALS, namun nukleus okulomotorius, troklearis, dan abdusens yang mempersarafi otot ekstraokular biasanya tetap utuh hingga tahap yang sangat lanjut. Di sisi lain, jaringan batang otak yang terlibat dalam kontrol fiksasi, gerakan mata mengikuti, dan sakadik dapat terganggu, menyebabkan berbagai kelainan gerakan mata. Perubahan pada jalur visual anterior (retina dan jalur optik) juga telah dilaporkan, sehingga evaluasi neuro-oftalmologi merupakan aspek penting dalam manajemen ALS.
Neuron motorik otot ekstraokular cenderung bertahan hingga tahap lanjut, namun gerakan mata seperti rectangular wave jerk, gangguan gerakan mengikuti, dan kelainan sakadik dapat terlihat relatif awal. Keterlibatan jalur visual anterior juga telah dilaporkan, misalnya perubahan lapisan inti retina yang terdeteksi dengan OCT pada pasien dengan mutasi C9orf72.
Gejala awal ALS dapat muncul di bagian tubuh mana pun.
Gangguan Fiksasi
Square-wave jerks: Gerakan sakade horizontal pendek (<2°) yang terjadi selama fiksasi. Disebabkan oleh disfungsi vermis serebelum atau neuron omnipause. Juga ditemukan pada penyakit Parkinson, PSP, ataksia serebelar, MS, dan penyakit lainnya.
Hipometria sakade: Sakade yang tidak mencapai target secara memadai.
Gangguan Gerakan Mata Mengikuti
Nistagmus ke bawah (downbeat nystagmus): Dilaporkan sebagai temuan khas FEWDON-MND. Hingga tahun 2025, terdapat 14 kasus FEWDON-MND yang dilaporkan, dengan median usia onset 24,5 tahun (IQR 18,5–36,8 tahun), dominasi perempuan (M:F = 4:10)2). Perjalanan penyakit progresif lambat, dan gangguan pernapasan jarang terjadi.
Selain itu, gangguan gerakan mata dilaporkan pada 4 dari 21 kasus dalam tinjauan ALS dengan korea (ALS with chorea)8).
Keterlibatan jalur visual anterior (retina dan jalur optik) dalam proses penyakit ALS telah dilaporkan.
Mutasi gen MT-ND6 (m.14484T>C) telah dilaporkan pada kasus yang disertai ALS, dan mutasi terkait LHON (Leber hereditary optic neuropathy) ditemukan bersamaan pada ALS onset muda (usia 36 tahun)4). Penghapusan DNA mitokondria terbukti lebih banyak pada pasien ALS sporadis dibandingkan kontrol sehat4).
ALS familial mencakup sekitar 5–10% dari seluruh pasien ALS, disebabkan oleh mutasi gen seperti SOD1 dan C9orf72, dengan usia onset lebih muda (47–52 tahun) dibandingkan ALS sporadis (62 tahun). Sisanya 90–95% adalah ALS sporadis, yang diduga terkait faktor lingkungan dan multifaktorial, namun detailnya belum diketahui.
ALS terutama didiagnosis secara klinis. Biomarker spesifik belum tersedia, sehingga penting untuk menyingkirkan penyakit lain.
| Nama Kriteria | Ringkasan |
|---|---|
| Kriteria El Escorial | Tanda progresif UMN+LMN di satu area, atau tanda LMN di dua area atau lebih. Eksklusi penyakit lain sebagai syarat |
| Kriteria Awaji | Revisi dari Kriteria El Escorial. Menekankan temuan EMG |
| Kriteria Gold Coast | Kriteria diagnostik terbaru. Memungkinkan diagnosis yang lebih komprehensif 4) |
Elektromiografi (EMG) adalah pemeriksaan penunjang terpenting dalam diagnosis ALS.
Diagnosis elektrik FEWDON-MND ditandai dengan penurunan amplitudo CMAP saraf radialis, dan pada elektromiografi jarum ditemukan tanda kehilangan akson motorik kronis (MUAP amplitudo besar dan durasi panjang, rekrutmen menurun) pada semua kasus. Denervasi aktif (PSW/fibrilasi) jarang hingga ringan2).
ALS penting untuk dibedakan dari penyakit berikut:
Saat ini tidak ada terapi kuratif untuk ALS. Tujuan penatalaksanaan adalah memperlambat penurunan fungsi, meredakan gejala, dan mempertahankan kualitas hidup.
Berikut adalah obat modifikasi penyakit utama.
| Nama Obat | Mekanisme | Efek |
|---|---|---|
| Riluzole | Penghambatan pelepasan glutamat | Perpanjangan waktu bertahan hidup sekitar 3 bulan |
| Edaravone | Penghilangan radikal bebas dan pengurangan stres oksidatif | Penghambatan penurunan fungsi |
Dosis standar riluzole adalah 50 mg dua kali sehari (bid)1).
Manajemen komprehensif ALS memerlukan pendekatan tim multidisiplin.
Kelangsungan hidup tipikal adalah 2–5 tahun setelah diagnosis. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 20%, 10 tahun sekitar 10%, dan lebih dari 20 tahun sekitar 5% dilaporkan. Faktor prognosis buruk meliputi tipe onset bulbar, onset usia lanjut, dan gangguan otot pernapasan dini. FEWDON-MND bersifat progresif lambat dengan gangguan pernapasan jarang, menunjukkan prognosis yang lebih baik daripada ALS 2).
Saat ini belum ada terapi kuratif. Riluzole adalah satu-satunya obat modifikasi penyakit yang terbukti, dilaporkan dapat memperpanjang kelangsungan hidup sekitar 3 bulan. Edaravone menunjukkan efek penghambatan penurunan fungsi. Obat-obatan baru seperti antisense oligonucleotide untuk mutasi SOD1 sedang dalam tahap penelitian dan pengembangan.
Translokasi protein pengikat RNA (seperti TDP-43 dan FUS) ke luar nukleus dan pembentukan inklusi di sitoplasma merupakan patologi utama ALS. Mutasi FUS telah dilaporkan pada kasus ALS dengan MS1). Pada mutasi C9orf72, kedua mekanisme kehilangan fungsi dan perolehan fungsi toksik (pembentukan RNA foci dan produksi protein pengulangan dipeptida) berkontribusi pada patologi.
Wu et al. (2025) melaporkan seorang pasien ALS onset muda (wanita 36 tahun) dengan mutasi gen MT-ND6 (m.14484T>C)4). Biopsi otot menunjukkan atrofi fasikular pada sekitar 30–50% serat otot, dan mikroskop elektron menunjukkan proliferasi serta pembengkakan mitokondria. Disfungsi kompleks I rantai respirasi mitokondria mungkin berperan dalam patogenesis ALS.
Neuron motorik otot ekstraokular (inti saraf okulomotor, troklearis, dan abdusen) biasanya tetap utuh hingga stadium lanjut penyakit. Mekanisme yang mendasari gangguan gerakan mata meliputi:
Rajagopalan & Pioro (2024) menggunakan analisis multifraktal untuk menunjukkan pola degenerasi substansia grisea yang berbeda antara kelompok ALS+ketebalan retina foveal (dengan hiperintensitas T2 traktus kortikospinalis) dan kelompok ALS–ketebalan retina foveal9). Pada kelompok ALS+ketebalan retina foveal, pola degenerasi MF di lobus frontal menonjol, sedangkan pada kelompok ALS–ketebalan retina foveal, degenerasi terjadi pada tingkat korteks (neuronopati) atau medula spinalis (distal aksonopati). Analisis VBM atau ketebalan korteks konvensional tidak mendeteksi perbedaan signifikan.
Pada pasien ALS, ditemukan gangguan pada sawar darah-otak (BBB) dan sawar darah-sumsum tulang belakang, serta akumulasi imunoglobulin G di parenkim sumsum tulang belakang. Dilaporkan bahwa kerusakan BBB dapat menjadi faktor pemicu timbulnya NMOSD 5). Sebagai mekanisme gabungan ALS dan MS, diusulkan adanya koeksistensi proses degeneratif dan inflamasi → kaskade produksi spesies oksigen reaktif dan oksida nitrat → kematian sel dan apoptosis 1). Antigen HLA-B*18:01 juga diduga terlibat dalam aktivasi neuroinflamasi dan neurodegenerasi 1).
Inoue et al. (2025) menjelaskan secara rinci karakteristik patologis pasien ALS familial dengan mutasi SOD1 p.L127S, dan menekankan pentingnya pengembangan obat target seperti antisense oligonucleotide (ASO) untuk mutasi SOD1 3). Intervensi dini melalui diagnosis genetik awal berpotensi menjadi kunci perbaikan prognosis.
Theuriet et al. (2025) melaporkan secara rinci karakteristik elektrofisiologis dari 14 pasien FEWDON-MND2). Patofisiologi masih belum diketahui, namun penyebab genetik dianggap paling mungkin; pemeriksaan gen C9orf72, SOD1, dan panel ALS semuanya negatif. Peningkatan ringan kadar CK (280–748 UI/L) ditemukan pada ketiga kasus, dan pengakuan sebagai entitas penyakit baru semakin berkembang.
Aljthalin et al. (2024) secara sistematis meninjau 33 kasus komorbiditas ALS-MS dari tahun 1986 hingga 20231). Mereka menunjukkan bahwa mutasi C9orf72 dapat menjadi faktor penghubung antara kedua penyakit, dan antigen HLA-B*18:01A dapat mengaktifkan peradangan saraf dan neurodegenerasi. Disfungsi otonom kini dianggap sebagai prediktor independen perkembangan ALS.
Wu et al. (2025) melaporkan secara rinci kasus ALS dengan mutasi mitokondria terkait LHON (m.14484T>C) yang terjadi bersamaan, dan juga menunjukkan bahwa dalam studi terhadap 700 orang Eropa, tidak ada hubungan signifikan antara haplogrup DNA mitokondria dan ALS4). Penelitian terus berlanjut mengenai kemungkinan bahwa gen yang mengkode protein mitokondria, seperti mutasi CHCHD10, berperan dalam spektrum FTD-ALS.
Rajagopalan & Pioro (2024) menunjukkan bahwa analisis multifraktal (MF) pada materi abu-abu lobus frontal dapat mengklasifikasikan tiga kelompok (kontrol, ALS-ketebalan fovea retina+, ALS-ketebalan fovea retina-) dengan akurasi 98% 9). Indikator MF menangkap area yang tidak terdeteksi oleh analisis VBM atau ketebalan kortikal konvensional, dan diharapkan dapat digunakan sebagai biomarker baru.
Mentis et al. (2022) pertama kali mengidentifikasi mutasi p.Q1369R pada gen DYNC1H1 pada pasien ALS 7). DYNC1H1, yang mengkode rantai berat dynein sitoplasma, terlibat dalam transpor aksonal retrograd, migrasi sel saraf, dan daur ulang protein. Mutasi yang meningkatkan stabilitas protein ini diduga berperan dalam spektrum ALS-FTD.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
