La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta selectivamente las neuronas motoras superiores (NMS) e inferiores (NMI) en la médula espinal, el tronco encefálico y la corteza cerebral. Se presenta con debilidad muscular, atrofia, fasciculaciones, disartria y disfagia, y finalmente conduce a insuficiencia respiratoria y muerte.
La incidencia es de aproximadamente 2 a 3 por cada 100,000 personas-año en mayores de 15 años, con frecuencias similares reportadas en Europa 7). La prevalencia es más alta en hombres blancos mayores de 60 años. Los hombres tienen un riesgo 1.2 a 1.5 veces mayor que las mujeres. La edad media de inicio es de 62 años para la ELA esporádica (pico: 58–63 años) 4) y significativamente más joven, de 47 a 52 años, para la ELA familiar 4).
La ELA se clasifica clínicamente en cuatro subtipos.
Los hallazgos oftalmológicos pueden aparecer en cualquier etapa de la ELA, pero los núcleos oculomotor, troclear y abducens que inervan los músculos extraoculares generalmente se conservan hasta etapas muy tardías de la enfermedad. Sin embargo, la afectación de las redes del tronco encefálico responsables del control de la fijación, los movimientos de persecución y los sacádicos produce diversas anomalías de los movimientos oculares. También se han reportado cambios en la vía visual anterior (retina y tracto óptico), por lo que la evaluación neuroftalmológica es un aspecto importante del manejo de la ELA.
Las neuronas motoras extraoculares tienden a preservarse hasta etapas tardías, pero los movimientos sacádicos en sacudida cuadrada, la alteración del seguimiento ocular y las anomalías sacádicas pueden observarse relativamente temprano. También se ha informado la afectación de la vía visual anterior, como cambios en la capa nuclear interna de la retina detectables por OCT en pacientes con mutaciones C9orf72.
Los síntomas iniciales de la ELA pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo.
Anomalías de fijación
Sacudidas de onda cuadrada (square-wave jerks): Sacadas conjugadas horizontales breves (<2°) que ocurren durante la fijación. Se cree que son causadas por disfunción del vermis cerebeloso o de las neuronas omnipausa. También se observan en otras enfermedades como la enfermedad de Parkinson, PSP, ataxia cerebelosa y EM.
Hipometría sacádica: Sacadas que no alcanzan completamente el objetivo.
Anomalías de los movimientos oculares de persecución
Persecución en diente de sierra (cogwheeling): El seguimiento suave se interrumpe, volviéndose irregular como un engranaje.
Disimetría sacádica: Acompañada de sacadas correctivas hipométricas o hiperométricas.
En la ELA de inicio bulbar, los movimientos oculares de persecución anormales y la disimetría sacádica son más comunes que en la ELA de inicio espinal.
Nistagmo descendente (downbeat nystagmus): Reportado como hallazgo característico de FEWDON-MND. Hasta 2025, se han reportado 14 casos de FEWDON-MND, con una mediana de edad de inicio de 24.5 años (IQR 18.5–36.8 años) y predominio femenino (M:F = 4:10)2). El curso es lentamente progresivo y la insuficiencia respiratoria es rara.
Además, se han reportado trastornos oculomotores en 4 de 21 casos en una revisión de ELA con corea8).
Se ha reportado la afectación de la vía visual anterior (retina y tracto óptico) en el proceso de la enfermedad ELA.
Los cuadrados de onda jerk son sacadas conjugadas horizontales breves (<2°) que ocurren durante la fijación, donde los ojos se desvían momentáneamente y luego regresan rápidamente. Se cree que son causados por disfunción del vermis cerebeloso o de las neuronas omnipausa (neuronas supresoras de sacadas). Los pacientes rara vez son conscientes de ellos, pero pueden causar inestabilidad de la fijación.
Se ha reportado un caso de ELA con mutación del gen MT-ND6 (m.14484T>C), donde una ELA de inicio temprano (36 años) coexistía con una mutación relacionada con LHON (neuropatía óptica hereditaria de Leber)4). Se ha demostrado que las deleciones del ADN mitocondrial son más frecuentes en pacientes con ELA esporádica que en controles sanos4).
La ELA familiar representa aproximadamente el 5-10% de todos los casos de ELA, causada por mutaciones genéticas como SOD1 y C9orf72, con una edad de inicio de 47-52 años, más joven que la ELA esporádica (62 años). El 90-95% restante son ELA esporádica, que se cree que involucra factores ambientales y causas complejas, pero los detalles aún no están claros.
La ELA es principalmente un diagnóstico clínico. Actualmente no hay biomarcadores específicos establecidos, y es importante excluir otras enfermedades.
| Nombre del criterio | Resumen |
|---|---|
| Criterios de El Escorial | Signos progresivos de UMN+LMN en una región, o signos de LMN en dos o más regiones. Se requiere exclusión de otras enfermedades. |
| Criterios de Awaji | Versión revisada de los criterios de El Escorial. Énfasis en los hallazgos de EMG. |
| Criterios Gold Coast | Criterios diagnósticos más recientes. Permiten un diagnóstico más completo4) |
La electromiografía (EMG) es la prueba complementaria más importante en el diagnóstico de la ELA.
En el electrodiagnóstico de FEWDON-MND, la reducción de la amplitud del CMAP del nervio radial es característica, y la electromiografía de aguja muestra hallazgos de pérdida axonal motora crónica (MUAP de gran amplitud y larga duración, reclutamiento reducido) en todos los casos. La denervación activa (ondas positivas agudas, fibrilación) es rara a leve 2).
Es importante diferenciar la ELA de las siguientes enfermedades.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la ELA. Los objetivos del manejo son retrasar el deterioro funcional, aliviar los síntomas y mantener la calidad de vida.
A continuación se muestran los principales fármacos modificadores de la enfermedad.
| Nombre del fármaco | Mecanismo | Efecto |
|---|---|---|
| Riluzol | Inhibición de la liberación de glutamato | Extensión de la supervivencia de aproximadamente 3 meses |
| Edaravona | Eliminación de radicales libres y reducción del estrés oxidativo | Enlentecimiento del deterioro funcional |
La dosis estándar de riluzol es de 50 mg dos veces al día (bid)1).
El enfoque de equipo multidisciplinario es esencial para el manejo integral de la ELA.
La supervivencia típica es de 2 a 5 años después del diagnóstico. Se reporta una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 20%, a 10 años de aproximadamente el 10% y a más de 20 años de aproximadamente el 5%. Los factores de mal pronóstico incluyen el tipo de inicio bulbar, inicio en edad avanzada y deterioro temprano de los músculos respiratorios. La FEWDON-MND progresa lentamente, el deterioro respiratorio es raro y tiene un mejor pronóstico que la ELA 2).
Actualmente no existe un tratamiento curativo. El riluzol es el único fármaco modificador de la enfermedad establecido, reportándose una prolongación de la supervivencia de aproximadamente 3 meses. Se ha demostrado que el edaravone retrasa el deterioro funcional. Nuevos agentes terapéuticos, como los oligonucleótidos antisentido para mutaciones de SOD1, se encuentran en fase de investigación y desarrollo ver 7. Investigación más reciente y perspectivas futuras: informes de fase de investigación.
La exportación nuclear de proteínas de unión a ARN (como TDP-43 y FUS) y la formación de inclusiones citoplasmáticas son patologías principales de la ELA. Se han reportado mutaciones de FUS en casos combinados de ELA-EM1). En las mutaciones de C9orf72, tanto la pérdida de función como la ganancia de función tóxica (formación de focos de ARN y producción de proteínas de repetición de dipéptidos) contribuyen a la patología.
Wu et al. (2025) reportaron un paciente con ELA de inicio juvenil (mujer de 36 años) con una mutación en el gen MT-ND6 (m.14484T>C) 4). La biopsia muscular reveló atrofia fascicular en aproximadamente el 30–50% de las fibras musculares, y la microscopía electrónica confirmó proliferación e hinchazón mitocondrial. Esto sugiere que la disfunción del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial puede estar involucrada en la patogenia de la ELA.
Las neuronas motoras de los músculos extraoculares (núcleos oculomotor, troclear y abducens) generalmente se conservan hasta las etapas tardías de la enfermedad. Se hipotetizan los siguientes mecanismos para las anomalías de la motilidad ocular.
Rajagopalan & Pioro (2024) demostraron diferentes patrones de degeneración de la materia gris entre el grupo ALS-grosor retiniano foveal+ (con hiperintensidad T2 del tracto corticoespinal) y el grupo ALS-grosor retiniano foveal- mediante análisis multifractal 9). En el grupo ALS-grosor retiniano foveal+, el patrón de degeneración MF en el lóbulo frontal fue prominente, mientras que en el grupo ALS-grosor retiniano foveal- se sugirió degeneración a nivel cortical (neuronopatía) o espinal (axonopatía distal). El VBM convencional y el análisis de grosor cortical no detectaron diferencias significativas.
En pacientes con ELA, se ha observado una alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) y de la barrera hemato-medular, así como la acumulación de inmunoglobulina G en el parénquima de la médula espinal. Se ha informado que la ruptura de la BHE podría ser un factor desencadenante para el desarrollo de NMOSD 5). Como mecanismo de comorbilidad entre ELA y EM, se ha propuesto una cascada que implica la coexistencia de procesos degenerativos e inflamatorios, seguida de la producción de especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico, y posteriormente muerte celular y apoptosis 1). También se ha sugerido que el antígeno HLA-B*18:01A podría estar involucrado en la activación tanto de la neuroinflamación como de la neurodegeneración 1).
Inoue et al. (2025) describieron en detalle las características patológicas de pacientes con ELA familiar con la mutación SOD1 p.L127S y enfatizaron la importancia del desarrollo de terapias dirigidas como oligonucleótidos antisentido (ASO) para mutaciones SOD1 3). La intervención terapéutica temprana mediante diagnóstico genético precoz puede ser clave para mejorar el pronóstico.
Theuriet et al. (2025) informaron detalladamente las características electrofisiológicas de 14 pacientes con FEWDON-MND 2). Aunque la fisiopatología sigue sin aclararse, se considera que una causa genética es la más probable, y las pruebas de los genes C9orf72, SOD1 y del panel de ELA fueron todas negativas. Se observó una elevación leve de los niveles de CK (280–748 UI/L) en los 3 casos, y se está avanzando en el reconocimiento como una nueva entidad patológica.
Aljthalin et al. (2024) revisaron sistemáticamente 33 casos de comorbilidad ELA-EM desde 1986 hasta 2023 1). Señalaron que las mutaciones de C9orf72 pueden actuar como un factor puente entre ambas enfermedades, y que el antígeno HLA-B*18:01A puede activar tanto la neuroinflamación como la neurodegeneración. La disfunción autonómica está atrayendo la atención como un predictor independiente de la progresión de la ELA.
Wu et al. (2025) informaron un caso detallado de ELA que coexistía con la mutación mitocondrial relacionada con LHON (m.14484T>C), y también mostraron que un estudio de 700 individuos europeos no encontró una asociación significativa entre los haplogrupos de ADN mitocondrial y la ELA 4). Continúa la investigación sobre la posibilidad de que los genes que codifican proteínas mitocondriales, como las mutaciones CHCHD10, estén involucrados en el espectro FTD-ELA.
Rajagopalan y Pioro (2024) demostraron que el análisis multifractal (MF) de la materia gris frontal podía clasificar tres grupos—controles, ELA con grosor foveal+ y ELA con grosor foveal-—con una precisión del 98% 9). Los indicadores MF capturaron diferencias que el VBM convencional o el análisis del grosor cortical no pudieron detectar, y se espera su uso como nuevos biomarcadores.
Mentis et al. (2022) identificaron por primera vez la mutación p.Q1369R en el gen DYNC1H1 en pacientes con ELA 7). DYNC1H1, que codifica la cadena pesada de la dineína citoplasmática, participa en el transporte axonal retrógrado, la migración neuronal y el reciclaje de proteínas. Propusieron que las mutaciones que aumentan la estabilidad de esta proteína podrían estar involucradas en el espectro ELA-FTD.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
