A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta seletivamente os neurônios motores superiores (NMS) e inferiores (NMI) da medula espinhal, tronco encefálico e córtex cerebral. Manifesta-se com fraqueza muscular voluntária, atrofia, fasciculações, disartria e disfagia, levando à insuficiência respiratória e óbito.
A incidência é de aproximadamente 2 a 3 casos por 100.000 pessoas com idade ≥15 anos por ano, com frequência semelhante relatada na Europa7). A prevalência é maior em brancos, homens e pessoas com ≥60 anos. Homens têm risco 1,2 a 1,5 vezes maior que mulheres. A idade média de início é de 62 anos na ELA esporádica (pico: 58-63 anos)4) e significativamente mais jovem, 47-52 anos, na ELA familiar4).
A ELA é classificada clinicamente em 4 subtipos.
Os achados oftalmológicos podem surgir em qualquer estágio da ELA, mas os núcleos dos nervos oculomotor, troclear e abducente, que inervam os músculos extraoculares, geralmente são preservados até fases muito tardias da doença. Por outro lado, o comprometimento das redes do tronco encefálico envolvidas no controle da fixação, movimentos oculares de perseguição e sacádicos leva a várias anormalidades dos movimentos oculares. Alterações na via visual anterior (retina e vias ópticas) também foram relatadas, tornando a avaliação neuroftalmológica um aspecto importante do manejo da ELA.
Embora os neurônios motores dos músculos extraoculares tendam a ser preservados até fases tardias, anormalidades como jerk de onda quadrada, distúrbios dos movimentos oculares de perseguição e alterações sacádicas podem ser observadas relativamente cedo. Em pacientes com mutação C9orf72, alterações na camada nuclear interna da retina podem ser detectadas por OCT, indicando envolvimento da via visual anterior.
Os sintomas iniciais da ELA podem aparecer em qualquer parte do corpo.
Anormalidades de fixação
Sacadas em onda quadrada (square-wave jerks): Sacadas conjugadas horizontais curtas (<2°) que ocorrem durante a fixação. Acredita-se que sejam causadas por disfunção do vermis cerebelar ou dos neurônios de pausa omnipausa. Também são observadas em outras doenças, como doença de Parkinson, PSP, ataxia cerebelar e EM.
Hipometria sacádica (hypometria): Sacadas que não alcançam o alvo adequadamente.
Anormalidades do movimento de perseguição
Perseguição em dente de engrenagem (cogwheeling): O movimento de perseguição suave é interrompido, tornando-se irregular como uma engrenagem.
Dismetria sacádica (dysmetria): Acompanhada por sacadas corretivas hipométricas ou hipermétricas.
Na ELA de início bulbar, anormalidades do movimento de perseguição e dismetria sacádica são mais comuns do que na ELA de início espinhal.
Nistagmo para baixo (downbeat nystagmus): relatado como achado característico de FEWDON-MND. Até 2025, 14 casos de FEWDON-MND foram relatados, com idade mediana de início de 24,5 anos (IQR 18,5–36,8 anos), predominância feminina (M:F = 4:10)2). O curso é lentamente progressivo e a insuficiência respiratória é rara.
Além disso, distúrbios dos movimentos oculares foram relatados em 4 de 21 casos de uma revisão de ELA com coreia (ALS with chorea)8).
O envolvimento da via visual anterior (retina e via óptica) no processo da doença da ELA tem sido relatado.
Os jerk de onda quadrada são pequenas sacadas horizontais conjugadas (<2°) que ocorrem durante a fixação, nas quais o olho se desvia brevemente e retorna imediatamente. São causados por disfunção do vermis cerebelar ou dos neurônios de pausa omnipausa (neurônios inibidores da sacada). Os pacientes raramente percebem, mas podem causar instabilidade de fixação.
Foram relatados casos de mutação no gene MT-ND6 (m.14484T>C) associada à ELA, com coexistência de mutação relacionada à LHON (neuropatia óptica hereditária de Leber) em ELA de início precoce (36 anos)4). Foi demonstrado que deleções no DNA mitocondrial são mais frequentes em pacientes com ELA esporádica do que em controles saudáveis4).
A ELA familiar representa cerca de 5 a 10% de todos os casos de ELA, sendo causada por mutações genéticas como SOD1 e C9orf72, com idade de início entre 47 e 52 anos, mais jovem que a ELA esporádica (62 anos). Os 90 a 95% restantes são ELA esporádica, que se acredita envolver fatores ambientais e causas multifatoriais, mas os detalhes ainda não são claros.
A ELA é principalmente um diagnóstico clínico. Atualmente, não existem biomarcadores específicos estabelecidos, sendo importante excluir outras doenças.
| Nome do critério | Descrição |
|---|---|
| Critérios de El Escorial | Sinais progressivos de UMN+LMN em 1 região, ou sinais de LMN em ≥2 regiões. Exclusão de outras doenças é necessária |
| Critérios de Awaji | Revisão dos critérios de El Escorial. Ênfase nos achados de EMG |
| Critérios de Gold Coast | Critérios diagnósticos mais recentes. Permitem um diagnóstico mais abrangente 4) |
Eletromiografia (EMG) é o exame complementar mais importante no diagnóstico de ELA.
No diagnóstico eletrofisiológico da FEWDON-MND, a redução da amplitude do CMAP do nervo radial é característica, e achados de perda axonal motora crônica (MUAPs de grande amplitude e longa duração, recrutamento reduzido) são observados em todos os casos na eletromiografia de agulha. A desnervação ativa (PSW/fibrilação) é rara a leve2).
A ELA requer diferenciação das seguintes doenças.
Atualmente não existe tratamento curativo para a ALS. O objetivo do manejo é retardar a progressão funcional, aliviar os sintomas e manter a qualidade de vida.
Abaixo estão listados os principais medicamentos modificadores da doença.
| Nome do medicamento | Mecanismo | Efeito |
|---|---|---|
| Riluzol | Inibição da liberação de glutamato | Prolongamento da sobrevida em cerca de 3 meses |
| Edaravona | Remoção de radicais livres e redução do estresse oxidativo | Retardo da perda funcional |
A dose padrão de riluzol é 50 mg duas vezes ao dia (bid)1).
A abordagem por equipe multidisciplinar é essencial para o manejo abrangente da ELA.
A sobrevida típica é de 2 a 5 anos após o diagnóstico. A taxa de sobrevida em 5 anos é de aproximadamente 20%, em 10 anos cerca de 10%, e mais de 20 anos cerca de 5%. Fatores de mau prognóstico incluem forma de início bulbar, início em idade avançada e comprometimento respiratório precoce. A FEWDON-MND é lentamente progressiva e raramente causa insuficiência respiratória, apresentando prognóstico melhor que a ELA2).
Atualmente não existe tratamento curativo. O riluzol é o único medicamento modificador da doença estabelecido, com relato de prolongamento da sobrevida em cerca de 3 meses. O edaravona demonstrou efeito na redução da perda funcional. Novos tratamentos, como oligonucleotídeos antissenso para mutações no SOD1, estão em fase de pesquisa e desenvolvimento.
A translocação nuclear de proteínas de ligação ao RNA (como TDP-43 e FUS) e a formação de corpúsculos citoplasmáticos são mecanismos patológicos principais na ELA. Mutações no FUS foram relatadas em casos de associação ELA-EM1). Na mutação C9orf72, tanto a perda de função quanto o ganho de função tóxica (formação de foci de RNA e produção de proteínas de repetição de dipetídeos) contribuem para a patologia.
Wu et al. (2025) relataram um paciente com ELA de início jovem (mulher de 36 anos) portador da mutação MT-ND6 (m.14484T>C)4). A biópsia muscular mostrou atrofia fascicular em cerca de 30-50% das fibras musculares, e a microscopia eletrônica confirmou proliferação e inchaço mitocondrial. A disfunção do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial pode estar envolvida na patogênese da ELA.
Os neurônios motores dos músculos extraoculares (núcleos oculomotor, troclear e abducente) geralmente são preservados até as fases tardias da doença. Os seguintes mecanismos são considerados para a ocorrência de anormalidades da motilidade ocular.
Rajagopalan & Pioro (2024) demonstraram, por meio de análise multifractal, diferentes padrões de degeneração da substância cinzenta entre o grupo ELA+espessura foveal da retina (com hiperintensidade do trato corticospinal em T2) e o grupo ELA-espessura foveal da retina9). No grupo ELA+espessura foveal da retina, o padrão de degeneração MF no lobo frontal foi proeminente, enquanto no grupo ELA-espessura foveal da retina, a degeneração foi sugerida no nível cortical (neuronopatia) ou medular (axonopatia distal). Análises convencionais de VBM e espessura cortical não detectaram diferenças significativas.
Em pacientes com ELA, observa-se dano na barreira hematoencefálica (BHE) e na barreira hematomedular, com acúmulo de imunoglobulina G no parênquima medular. Foi relatado que a ruptura da BHE pode ser um fator desencadeante para o desenvolvimento de NMOSD 5). Como mecanismo de co-ocorrência de ELA e EM, propõe-se a coexistência de processos degenerativos e inflamatórios, levando a uma cascata de produção de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico, resultando em morte celular e apoptose 1). Também foi sugerido que o antígeno HLA-B*18:01A pode estar envolvido na ativação tanto da neuroinflamação quanto da neurodegeneração 1).
Inoue et al. (2025) descreveram detalhadamente as características patológicas de pacientes com ELA familiar com mutação SOD1 p.L127S e enfatizaram a importância do desenvolvimento de terapias-alvo, como oligonucleotídeos antissenso (ASO), para mutações no SOD1 3). A intervenção precoce por meio de diagnóstico genético precoce pode ser a chave para melhorar o prognóstico.
Theuriet et al. (2025) relataram detalhadamente as características eletrofisiológicas de 14 pacientes com FEWDON-MND2). A fisiopatologia ainda não foi esclarecida, mas a causa genética é considerada a mais provável, e os testes genéticos para C9orf72, SOD1 e painel de ELA foram todos negativos. Um leve aumento dos níveis de CK (280–748 UI/L) foi observado em todos os 3 casos, e a condição está sendo cada vez mais reconhecida como uma nova entidade patológica.
Aljthalin et al. (2024) revisaram sistematicamente 33 casos de comorbidade ELA-EM entre 1986 e 20231). Apontaram que a mutação C9orf72 pode ser um fator de ponte entre as duas doenças e que o antígeno HLA-B*18:01A pode ativar tanto a neuroinflamação quanto a neurodegeneração. A disfunção autonômica está sendo considerada um preditor independente da progressão da ELA.
Wu et al. (2025) relataram detalhadamente um caso de ELA com a mutação mitocondrial associada à LHON (m.14484T>C) e mostraram que, em um estudo europeu com 700 casos, não houve associação significativa entre haplogrupos de DNA mitocondrial e ELA4). Genes que codificam proteínas mitocondriais, como mutações no CHCHD10, continuam sendo estudados por seu possível envolvimento no espectro DFT-ELA.
Rajagopalan & Pioro (2024) demonstraram que a análise multifractal (MF) da substância cinzenta do lobo frontal pode classificar três grupos (controles, ALS com espessura foveal aumentada e ALS com espessura foveal diminuída) com 98% de precisão 9). Os índices MF capturaram diferenças que não foram detectadas por VBM ou análise de espessura cortical convencionais, sendo esperado seu uso como novos biomarcadores.
Mentis et al. (2022) identificaram pela primeira vez a mutação p.Q1369R no gene DYNC1H1 em pacientes com ELA 7). O DYNC1H1, que codifica a cadeia pesada da dineína citoplasmática, está envolvido no transporte axonal retrógrado, migração neuronal e reciclagem de proteínas, e propuseram que essa mutação, que aumenta a estabilidade da proteína, pode estar envolvida no espectro ALS-FTD.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
