La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte sélectivement les motoneurones supérieurs (MNS) et inférieurs (MNI) de la moelle épinière, du tronc cérébral et du cortex cérébral. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire volontaire, une atrophie musculaire, des fasciculations, une dysarthrie et une dysphagie, et conduit finalement à une insuffisance respiratoire et au décès.
L’incidence est d’environ 2 à 3 cas par an pour 100 000 personnes âgées de 15 ans et plus, avec une fréquence similaire rapportée en Europe7). La prévalence est la plus élevée chez les Blancs, les hommes et les personnes de plus de 60 ans. Les hommes ont un risque 1,2 à 1,5 fois plus élevé que les femmes. L’âge moyen d’apparition est de 62 ans pour la SLA sporadique (pic : 58-63 ans)4), et significativement plus jeune, de 47 à 52 ans, pour la SLA familiale4).
La SLA est classée cliniquement en 4 formes.
Les signes ophtalmologiques peuvent apparaître à n’importe quel stade de la SLA, mais les noyaux des nerfs oculomoteur, trochléaire et abducens qui innervent les muscles extra-oculaires sont généralement préservés jusqu’à un stade très tardif de la maladie. En revanche, l’atteinte des réseaux du tronc cérébral impliqués dans le contrôle de la fixation, les mouvements oculaires de poursuite et les saccades entraîne diverses anomalies des mouvements oculaires. Des modifications des voies visuelles antérieures (rétine et nerf optique) ont également été rapportées, faisant de l’évaluation neuro-ophtalmologique un aspect important de la prise en charge de la SLA.
Bien que les motoneurones des muscles extra-oculaires aient tendance à être préservés jusqu’à un stade tardif, des anomalies telles que les saccades en créneaux, les troubles de la poursuite oculaire et les anomalies des saccades peuvent être observées relativement tôt. Chez les patients porteurs de la mutation C9orf72, des modifications de la couche nucléaire interne de la rétine peuvent être détectées par OCT, ce qui indique une implication des voies visuelles antérieures.
Les symptômes initiaux de la SLA peuvent apparaître dans n’importe quelle partie du corps.
Anomalie de fixation
Saccades en créneaux (square-wave jerks) : brèves saccades conjuguées horizontales (<2°) survenant pendant la fixation. Attribuées à un dysfonctionnement du vermis cérébelleux ou des neurones omnipause. Également observées dans la maladie de Parkinson, la PSP, l’ataxie cérébelleuse, la SEP et d’autres maladies.
Hypométrie des saccades : saccades insuffisantes pour atteindre la cible.
Anomalie de la poursuite oculaire
Poursuite en roue dentée (cogwheeling) : la poursuite lisse est interrompue, prenant un aspect de roue dentée.
Dysmétrie des saccades : saccades correctrices trop petites ou trop grandes.
Dans la SLA à début bulbaire, les anomalies de la poursuite oculaire et la dysmétrie des saccades sont plus fréquentes que dans la SLA à début spinal.
Nystagmus battant vers le bas (downbeat nystagmus) : rapporté comme signe caractéristique du FEWDON-MND. En 2025, 14 cas de FEWDON-MND ont été rapportés, avec un âge médian d’apparition de 24,5 ans (IQR 18,5–36,8 ans) et une prédominance féminine (H:F = 4:10)2). L’évolution est lentement progressive et les troubles respiratoires sont rares.
De plus, des troubles oculomoteurs ont été rapportés dans 4 des 21 cas de SLA avec chorée (ALS with chorea) dans une revue8).
L’implication des voies visuelles antérieures (rétine et voies optiques) dans le processus pathologique de la SLA a été rapportée.
Les saccades en créneaux sont de petites saccades conjuguées horizontales (<2°) survenant pendant la fixation, où l’œil dévie brièvement puis revient immédiatement. Elles sont causées par un dysfonctionnement du vermis cérébelleux ou des neurones omnipause (neurones inhibiteurs de saccades). Les patients en sont rarement conscients, mais elles peuvent entraîner une instabilité de la fixation.
Des cas de mutation du gène MT-ND6 (m.14484T>C) associée à la SLA ont été rapportés, avec coexistence d’une mutation liée à la LHON (neuropathie optique héréditaire de Leber) chez un patient atteint de SLA à début précoce (36 ans)4). Il a été démontré que les délétions de l’ADN mitochondrial sont plus fréquentes chez les patients atteints de SLA sporadique que chez les témoins sains4).
La SLA familiale représente environ 5 à 10 % de tous les cas de SLA, causée par des mutations génétiques telles que SOD1 et C9orf72, avec un âge d’apparition plus précoce (47 à 52 ans) que la forme sporadique (62 ans). Les 90 à 95 % restants sont des SLA sporadiques, dont les causes impliqueraient des facteurs environnementaux et multifactoriels, mais les détails restent inconnus.
La SLA est principalement un diagnostic clinique. Aucun biomarqueur spécifique n’est actuellement établi, et l’exclusion d’autres maladies est essentielle.
| Nom du critère | Description |
|---|---|
| Critères d’El Escorial | Signes progressifs UMN+LMN dans 1 région, ou signes LMN dans ≥2 régions. Exclusion des autres maladies |
| Critères d’Awaji | Révision des critères d’El Escorial. Accent mis sur les résultats EMG |
| Critères de Gold Coast | Critères diagnostiques les plus récents. Permettent un diagnostic plus complet 4) |
L’électromyographie (EMG) est l’examen complémentaire le plus important pour le diagnostic de la SLA.
Le diagnostic électrophysiologique de la FEWDON-MND se caractérise par une diminution de l’amplitude du CMAP du nerf radial, et l’électromyographie à l’aiguille montre des signes de perte axonale motrice chronique (MUAP de grande amplitude et de longue durée, recrutement réduit) dans tous les cas. La dénervation active (PSW/fibrillation) est rare à légère2).
Il est important de différencier la SLA des maladies suivantes :
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la SLA. L’objectif de la prise en charge est de ralentir le déclin fonctionnel, de soulager les symptômes et de maintenir la qualité de vie.
Les principaux médicaments modificateurs de la maladie sont présentés ci-dessous.
| Nom du médicament | Mécanisme | Effet |
|---|---|---|
| Riluzole | Inhibition de la libération de glutamate | Prolongation de la survie d’environ 3 mois |
| Édaravone | Élimination des radicaux libres et réduction du stress oxydatif | Ralentissement du déclin fonctionnel |
La dose standard de riluzole est de 50 mg deux fois par jour (bid)1).
La prise en charge globale de la SLA nécessite une approche par une équipe pluridisciplinaire.
La survie est typiquement de 2 à 5 ans après le diagnostic. Le taux de survie à 5 ans est d’environ 20 %, à 10 ans d’environ 10 %, et à plus de 20 ans d’environ 5 %. Les facteurs de mauvais pronostic comprennent la forme bulbaire, l’âge avancé au début et l’atteinte respiratoire précoce. La FEWDON-MND est lentement progressive avec une atteinte respiratoire rare, et présente un meilleur pronostic que la SLA 2).
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif. Le riluzole est le seul médicament modificateur de la maladie établi, avec une prolongation de la survie d’environ 3 mois. L’édaravone a montré un effet de ralentissement du déclin fonctionnel. De nouveaux traitements, tels que les oligonucléotides antisens pour la mutation SOD1, sont en phase de recherche et développement.
La translocation nucléaire des protéines de liaison à l’ARN (TDP-43, FUS, etc.) et la formation d’inclusions cytoplasmiques sont des mécanismes clés de la SLA. Des mutations de FUS ont été rapportées dans des cas de SLA associée à une sclérose en plaques1). Dans la mutation C9orf72, la perte de fonction et le gain de fonction toxique (formation de foci d’ARN et production de protéines à répétition de dipeptides) contribuent tous deux à la pathologie.
Wu et al. (2025) ont rapporté un cas de SLA juvénile (femme de 36 ans) avec une mutation du gène MT-ND6 (m.14484T>C)4). La biopsie musculaire a montré une atrophie fasciculaire dans environ 30 à 50 % des fibres musculaires, et la microscopie électronique a révélé une prolifération et un gonflement mitochondriaux. Cela suggère qu’un dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale pourrait être impliqué dans la pathogenèse de la SLA.
Les motoneurones des muscles extra-oculaires (noyaux oculomoteur, trochléaire et abducens) sont généralement préservés jusqu’aux stades tardifs de la maladie. Les mécanismes suivants sont envisagés pour expliquer les anomalies oculomotrices.
Rajagopalan & Pioro (2024) ont montré, par analyse multifractale, des schémas de dégénérescence de la substance grise différents entre le groupe SLA avec épaisseur fovéale rétinienne positive (hyperintensité T2 du tractus corticospinal) et le groupe SLA avec épaisseur fovéale rétinienne négative9). Dans le groupe SLA avec épaisseur fovéale positive, le schéma de dégénérescence MF dans le lobe frontal était marqué, tandis que dans le groupe négatif, une dégénérescence au niveau cortical (neuronopathie) ou spinal (axonopathie distale) était suggérée. Les analyses conventionnelles VBM ou d’épaisseur corticale n’ont pas détecté de différences significatives.
Chez les patients atteints de SLA, des altérations de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et de la barrière hémato-médullaire ont été observées, avec une accumulation d’immunoglobuline G dans le parenchyme médullaire. Il a été rapporté que la destruction de la BHE pourrait être un facteur déclenchant de la NMOSD5). Comme mécanisme de coexistence de la SLA et de la SEP, un processus combinant dégénérescence et inflammation, conduisant à une cascade de production d’espèces réactives de l’oxygène et de monoxyde d’azote, puis à la mort cellulaire et à l’apoptose, a été proposé1). L’antigène HLA-B*18:01A pourrait également être impliqué dans l’activation à la fois de la neuroinflammation et de la neurodégénérescence1).
Inoue et al. (2025) ont décrit en détail les caractéristiques pathologiques de patients atteints de SLA familiale avec mutation SOD1 p.L127S, et ont souligné l’importance du développement de traitements ciblés tels que les oligonucléotides antisens (ASO) contre la mutation SOD13). Une intervention thérapeutique précoce grâce à un diagnostic génétique précoce pourrait être la clé pour améliorer le pronostic.
Theuriet et al. (2025) ont rapporté en détail les caractéristiques électrophysiologiques de 14 patients atteints de FEWDON-MND 2). La physiopathologie reste inconnue, mais une cause génétique est considérée comme la plus probable ; les tests génétiques pour C9orf72, SOD1 et le panel ALS étaient tous négatifs. Une légère élévation du taux de CK (280-748 UI/L) a été observée chez les 3 cas testés, et la reconnaissance en tant que nouvelle entité pathologique progresse.
Aljthalin et al. (2024) ont systématiquement examiné 33 cas de coexistence SLA-SEP de 1986 à 2023 1). Ils ont suggéré que la mutation C9orf72 pourrait être un facteur de pont entre les deux maladies, et que l’antigène HLA-B*18:01A pourrait activer à la fois la neuroinflammation et la neurodégénérescence. Le dysfonctionnement autonome est considéré comme un facteur prédictif indépendant de la progression de la SLA.
Wu et al. (2025) ont rapporté en détail un cas de SLA coexistant avec une mutation mitochondriale associée à la LHON (m.14484T>C), et ont également montré qu’une étude européenne portant sur 700 cas n’a trouvé aucune association significative entre les haplogroupes d’ADN mitochondrial et la SLA 4). La possibilité que des gènes codant pour des protéines mitochondriales, tels que CHCHD10, soient impliqués dans le spectre FTD-SLA continue d’être étudiée.
Rajagopalan & Pioro (2024) ont montré que l’analyse multifractale (MF) de la matière grise du lobe frontal permet de classer trois groupes (témoins, ALS-épaisseur fovéale+, ALS-épaisseur fovéale-) avec une précision de 98 % 9). Les indices MF capturent des différences non détectées par les analyses VBM ou d’épaisseur corticale conventionnelles, et leur utilisation comme nouveaux biomarqueurs est prometteuse.
Mentis et al. (2022) ont identifié pour la première fois la mutation p.Q1369R du gène DYNC1H1 chez des patients atteints de SLA 7). DYNC1H1, qui code la chaîne lourde de la dynéine cytoplasmique, est impliqué dans le transport axonal rétrograde, la migration neuronale et le recyclage des protéines. Ils ont suggéré que cette mutation, qui augmente la stabilité de la protéine, pourrait être impliquée dans le spectre SLA-DFT.
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.
