固视异常
肌萎缩侧索硬化的神经眼科体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 肌萎缩侧索硬化症的神经眼科体征
Section titled “1. 肌萎缩侧索硬化症的神经眼科体征”肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，选择性侵犯脊髓、脑干和大脑皮层的上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）。表现为随意肌无力、萎缩、肌束震颤、构音障碍和吞咽困难，最终因呼吸衰竭死亡。
发病率约为每年每10万15岁以上人口2-3例，欧洲也有类似报道7)。患病率在白人、男性和60岁以上人群中最高。男性风险是女性的1.2-1.5倍。散发性ALS平均发病年龄为62岁（高峰：58-63岁）4)，家族性ALS显著更年轻，为47-52岁4)。
ALS临床分为四种亚型。
- 原发性侧索硬化症：仅上运动神经元受累
- 肢体起病型ALS：典型类型，上运动神经元和下运动神经元均受累
- 进行性肌萎缩症：纯下运动神经元型
- 球麻痹起病型ALS：症状始于脑干，球麻痹、构音障碍和吞咽困难先于其他症状出现
神经眼科意义
Section titled “神经眼科意义”眼科表现可在ALS的任何阶段出现，但支配眼外肌的动眼神经核、滑车神经核和外展神经核通常直到疾病晚期才受累。然而，负责固视控制、平滑追踪和扫视的脑干网络受累会导致各种眼球运动异常。前部视路（视网膜和视路）的变化也有报道，因此神经眼科评估是ALS管理的重要方面。
Q
ALS会引起眼部症状吗？
A
外眼肌运动神经元往往在晚期才受累，但方波跳动、平滑追踪障碍和扫视异常等可能在相对早期出现。C9orf72突变患者的视网膜内核层变化可通过OCT检测到，提示前部视路也可能受累。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”ALS的初始症状可出现在身体的任何部位。
- 肌无力和肌萎缩：通常从四肢远端开始。
- 肌束颤动：肌肉抽搐的感觉
- 构音障碍和吞咽困难：球麻痹发病型中的首发症状
- 呼吸困难：在进展期出现，最终导致呼吸衰竭
- 振动幻视：视野晃动的感觉。在FEWDON-MND（以指伸肌无力和下向眼震为特征的运动神经元病）患者中有报道2)
临床所见（眼球运动异常）
Section titled “临床所见（眼球运动异常）”平滑追踪眼动异常
下向性眼震（downbeat nystagmus）：被报道为FEWDON-MND的特征性表现。截至2025年，已报告14例FEWDON-MND，发病年龄中位数24.5岁（IQR 18.5~36.8岁），女性居多（男:女 = 4:10）2)。病程缓慢进展，呼吸障碍罕见。
此外，在ALS伴舞蹈症（chorea）的综述中，21例中有4例报告了眼球运动障碍8)。
临床所见（前部视路的变化）
Section titled “临床所见（前部视路的变化）”已有报告指出ALS疾病过程中前部视路（视网膜、视路）受累。
- OCT及组织病理学研究：在携带C9orf72突变的ALS患者视网膜内核层（inner nuclear layer）中发现了特异性沉积物
- 神经纤维层（nerve fiber layer）的轴索变性：在其他ALS患者中有报告
- 有研究表明，对比敏感度下降可能与视路前部变化相关。
Q
方波跳动（SWJ）是什么症状？
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”- SOD1基因突变：编码铜/锌超氧化物歧化酶，是家族性ALS最常见的病因（尤其在日本）。导致错误折叠蛋白的胞质聚集和蛋白降解障碍。日本最常见的FALS突变之一SOD1 p.L127S突变的特点是男性优势（男:女=12:3）、发病年龄28-79岁、低外显率3)。
- SOD1 G41D突变：发病年龄13-63岁，生存期从数月至28年，表型多样性大6)
- C9orf72基因突变：兼具功能丧失和毒性功能获得突变的特点。是家族性ALS的主要原因，也参与ALS合并MS和NMOSD的病例
- DYNC1H1突变：动力蛋白重链基因突变可能参与ALS-FTD谱系7)
线粒体相关因素
Section titled “线粒体相关因素”有报道称MT-ND6基因突变（m.14484T>C）与ALS合并的病例，其中早发性（36岁）ALS与LHON（Leber遗传性视神经病变）相关突变共存4)。线粒体DNA缺失在散发性ALS患者中比健康对照组更常见4)。
主要风险因素
Section titled “主要风险因素”- 高龄（发病高峰：60多岁）
- 男性（是女性的1.2～1.5倍）
- 白人
- 家族史（家族性ALS约占所有患者的5%～10%，通常为常染色体显性遗传）
- 自主神经功能障碍：ALS的独立进展因素，与更快的功能下降和更短的生存期相关1)
Q
家族性ALS和散发性ALS有什么区别？
A
家族性ALS约占所有ALS患者的5-10%，由SOD1、C9orf72等基因突变引起，发病年龄在47-52岁，比散发性（62岁）更年轻。其余90-95%为散发性ALS，被认为与环境因素和复杂因素有关，但细节尚未阐明。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”ALS主要依靠临床诊断。目前尚未确立特异性生物标志物，排除其他疾病很重要。
| 标准名称 | 概要 |
|---|---|
| El Escorial标准 | 一个部位进行性UMN+LMN体征，或两个及以上部位LMN体征。需排除其他疾病。 |
| Awaji标准 | El Escorial标准的修订版。重视EMG结果。 |
| Gold Coast标准 | 最新诊断标准。可实现更全面的诊断4) |
神经生理学检查
Section titled “神经生理学检查”**肌电图（EMG）**是ALS诊断中最重要的辅助检查。
- 急性失神经表现：纤颤电位、正锐波
- 慢性失神经/再支配表现：大振幅、长时限的复杂运动单位电位（MUAPs）
- 束颤（fasciculations）
- 神经传导速度检查：感觉反应保留，运动波幅正常或降低
FEWDON-MND的电诊断中，桡神经CMAP波幅降低是特征性表现，针极肌电图在所有病例中均可见慢性运动轴索丧失的表现（大波幅、长时限MUAP，募集减少）。活动性失神经（正锐波、纤颤电位）罕见至轻度2)。
- MRI：用于排除其他诊断。T2/FLAIR图像上皮质脊髓束（CST）高信号被认为是上运动神经元变性的相关表现
- 多重分形（MF）分析：有研究利用额叶灰质的MF指标，以98%的准确率将ALS-中心凹视网膜厚度+组（有高信号：21例，年龄52.1±11.3岁）与ALS-中心凹视网膜厚度-组（无高信号：27例，年龄58.9±8.7岁）进行分类9)
- 光学相干断层扫描（OCT）：可检测视网膜内核层沉积物和神经纤维层变化。有助于监测前视路变化。
ALS需与以下疾病进行鉴别。
- 重症肌无力：神经肌肉接头疾病。通过疲劳性肌无力和重复神经刺激试验鉴别。
- 周围神经病变：常伴有感觉障碍，通过肌电图鉴别。
- 多灶性运动神经病：GM1抗体阳性，传导阻滞。
- 甲状腺功能亢进症：通过甲状腺功能检查鉴别
- 多发性硬化症（MS）：报告33例ALS与MS合并病例（1986–2023年）。女性占优势（25/33例）。MS平均发病年龄41岁，ALS平均发病年龄52岁1)。快速进展的运动和延髓症状是MS合并的警示信号
- NMOSD（视神经脊髓炎谱系疾病）：ALS合并NMOSD极为罕见（报告3例）。通过AQP4抗体阳性鉴别5)
- FOSMN（面起病感觉运动神经元病）：瞬目反射检查有助于与ALS鉴别。FOSMN早期特征为R2成分延迟或缺失
- FEWDON-MND：指伸肌无力+下向性眼震。还需与SMA鉴别
- 亨廷顿病（HD）合并ALS：患病率为每10亿人2–6例。HTT基因CAG重复扩增最常见8)
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无治愈ALS的方法。管理目标是延缓功能衰退、缓解症状和维持生活质量。
疾病修饰药物
Section titled “疾病修饰药物”以下列出主要的疾病修饰药物。
| 药物名称 | 作用机制 | 效果 |
|---|---|---|
| 利鲁唑 | 抑制谷氨酸释放 | 延长约3个月的生存期 |
| 依达拉奉 | 清除自由基、减轻氧化应激 | 延缓功能衰退 |
利鲁唑的标准剂量为50 mg，每日两次（bid）1)。
并发症的药物治疗
Section titled “并发症的药物治疗”- ALS合并舞蹈症病例：有病例报告显示，氟哌啶醇（2 mg 每日三次）联合利鲁唑（50 mg 每日两次）可减少不自主运动的频率8)
- 合并线粒体疾病的ALS：已报道采用能量补充、维生素补充（鸡尾酒疗法）联合利鲁唑的治疗方案4)
- FEWDON-MND：目前尚无特异性治疗方法2)
多学科协作管理
Section titled “多学科协作管理”ALS的综合管理需要多学科团队的方法。
- 呼吸管理：无创正压通气（NPPV）、气管切开和机械通气的适应症判断
- 营养管理：针对吞咽困难的管饲（PEG）引入
- 沟通支持：辅助替代沟通（AAC）设备的引入
- 眼科评估：定期多学科评估对于处理疾病过程中的眼部障碍很重要
生存时间通常为诊断后2至5年。据报道，5年生存率约为20%，10年生存率约为10%，20年以上生存率约为5%。不良预后因素包括球麻痹发病型、高龄发病和早期呼吸肌障碍。FEWDON-MND进展缓慢，呼吸障碍罕见，预后优于ALS 2)。
Q
目前是否有针对ALS的根治性疗法？
A
目前尚无根治性疗法。利鲁唑是唯一已确立的疾病修饰药物，据报道可延长约3个月的生存期。依达拉奉已被证明可延缓功能下降。针对SOD1突变的反义寡核苷酸等新疗法正处于研究开发阶段（参见7. 最新研究与未来展望：研究阶段报告）。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”蛋白质处理障碍
Section titled “蛋白质处理障碍”- SOD1突变：导致错误折叠蛋白质聚集和细胞质内蓄积，引起蛋白质降解障碍
- SOD1 p.L127S突变的病理表现：以下运动神经元丧失为主，轻度上运动神经元受累。特征性表现为聚集性玻璃样包涵体（CHIs），由神经丝和肿胀的线粒体构成（电镜下）。泛素、p62和SOD1阳性3)。后索、Clarke核和脊髓小脑束也可见变性3)
- TDP-43阳性包涵体：在ALS-MS合并病例的尸检中，运动皮层和脊髓中已确认1)
RNA处理障碍
Section titled “RNA处理障碍”RNA结合蛋白（如TDP-43、FUS等）的核外移和细胞质内包涵体形成是ALS的主要病理机制。FUS突变已在ALS-MS合并病例中报道1)。C9orf72突变中，功能丧失和毒性功能获得（RNA foci形成和二肽重复蛋白产生）两种机制均参与病理过程。
线粒体功能障碍
Section titled “线粒体功能障碍”Wu等人（2025）报告了一名携带MT-ND6基因突变（m.14484T>C）的青年发病ALS患者（36岁女性）4)。肌肉活检显示约30–50%的肌纤维出现束状萎缩，电子显微镜证实线粒体增殖和肿胀。这表明线粒体呼吸链复合体I的功能障碍可能与ALS的发病机制有关。
眼球运动障碍的机制
Section titled “眼球运动障碍的机制”眼外肌运动神经元（动眼神经核、滑车神经核、外展神经核）通常保留至疾病晚期。推测以下机制导致眼球运动异常。
- 延髓起病型ALS的脑干病理：更广泛的脑干病理→脑干眼球运动网络损伤→出现眼部症状
- 方波跳动：小脑蚓部或全停神经元功能障碍被认为是主要机制。
灰质变性模式的多样性
Section titled “灰质变性模式的多样性”Rajagopalan & Pioro（2024）通过多重分形分析显示，ALS-中心凹视网膜厚度+组（有皮质脊髓束T2高信号）与ALS-中心凹视网膜厚度-组存在不同的灰质变性模式9)。ALS-中心凹视网膜厚度+组中，额叶的MF变性模式显著，而ALS-中心凹视网膜厚度-组则提示皮质（神经元病）或脊髓（远端轴索病）水平的变性。传统的VBM和皮质厚度分析未检测到显著差异。
血脑屏障破坏与自身免疫机制
Section titled “血脑屏障破坏与自身免疫机制”在ALS患者中，观察到血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障受损，以及免疫球蛋白G在脊髓实质中积聚。有报道称BBB破坏可能成为NMOSD发病的诱因5)。作为ALS和MS的合并机制，提出了变性过程与炎症过程共存→活性氧种类和一氧化氮产生级联→细胞死亡和凋亡的机制1)。也有研究表明HLA-B*18:01A抗原可能参与神经炎症和神经变性的激活1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”针对SOD1突变的治疗药物开发
Section titled “针对SOD1突变的治疗药物开发”Inoue等人（2025）详细描述了SOD1 p.L127S突变家族性ALS患者的病理特征，并强调了针对SOD1突变的靶向治疗药物（如反义寡核苷酸ASO）开发的重要性3)。通过早期基因诊断进行早期治疗干预可能是改善预后的关键。
FEWDON-MND作为疾病实体的确立
Section titled “FEWDON-MND作为疾病实体的确立”Theuriet等人（2025）详细报告了14例FEWDON-MND患者的电生理特征2)。病理生理学尚不清楚，但遗传原因被认为可能性最大，C9orf72、SOD1和ALS基因面板检测均为阴性。所有3例患者均观察到CK水平轻度升高（280–748 UI/L），作为一种新疾病实体的认识正在加深。
ALS与MS合并机制的阐明
Section titled “ALS与MS合并机制的阐明”Aljthalin等人（2024）系统回顾了1986年至2023年的33例ALS-MS合并病例1)。他们指出C9orf72突变可能成为两种疾病之间的桥梁因子，并且HLA-B*18:01A抗原可能同时激活神经炎症和神经变性。自主神经功能障碍作为ALS进展的独立预测因子受到关注。
线粒体基因与ALS的关联
Section titled “线粒体基因与ALS的关联”Wu等人（2025）详细报告了一例ALS合并LHON相关线粒体突变（m.14484T>C）的病例，并显示一项700例欧洲人的研究发现线粒体DNA单倍群与ALS无显著关联4)。编码线粒体蛋白的基因（如CHCHD10突变）可能参与FTD-ALS谱系的研究仍在继续。
多重分形分析的影像生物标志物
Section titled “多重分形分析的影像生物标志物”Rajagopalan和Pioro（2024）表明，通过额叶灰质的多重分形（MF）分析，可以以98%的准确率将对照组、ALS-中心凹厚度+和ALS-中心凹厚度-三组进行分类9)。MF指标捕捉到了传统VBM或皮质厚度分析无法检测到的差异，有望作为新的生物标志物使用。
DYNC1H1突变与ALS-FTD谱系
Section titled “DYNC1H1突变与ALS-FTD谱系”Mentis等人（2022）首次在ALS患者中鉴定出DYNC1H1基因的p.Q1369R突变7)。编码细胞质动力蛋白重链的DYNC1H1参与逆行轴突运输、神经元迁移和蛋白质回收。他们提出，增加该蛋白质稳定性的突变可能与ALS-FTD谱系有关。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
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Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
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Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
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Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
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Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
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Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
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Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.