As desordens congênitas de disinervação craniana (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) são um grupo de doenças congênitas não progressivas que causam estrabismo paralítico devido à inervação anormal (disinervação) dos músculos extraoculares. Em 1879, Heuk identificou pela primeira vez um grupo de movimentos oculares congênitos anormais, e em 2002, o Centro Europeu de Doenças Neuromusculares (European Neuromuscular Centre) estabeleceu o nome “CCDD”.
As CCDDs são classificadas com base no nervo craniano afetado e se manifestam como um distúrbio isolado do movimento ocular ou como parte de uma síndrome com outras características neurológicas e não neurológicas, dependendo da mutação genética 1). As principais doenças incluídas são as seguintes.
Cada doença possui um padrão de movimentos conjuntos único e apresenta um quadro clínico característico.
Incluem o fenômeno de Marcus Gunn (piscar mandibular), síndrome de Moebius, síndrome de Duane e fibrose congênita dos músculos extraoculares (CFEOM). A síndrome de Duane é a mais frequente, ocorrendo em cerca de 1 em cada 1000 pessoas 1).
Como as CCDDs são congênitas, raramente os pacientes percebem a anormalidade por si mesmos. Frequentemente são descobertas pela família ou por profissionais de saúde.
Cada doença apresenta um quadro clínico característico.
MGJWS
Elevação palpebral por estimulação do trigêmeo: A pálpebra superior ipsilateral se eleva transitoriamente ao sorrir, mastigar, sugar ou abrir a boca.
Descoberta: Frequentemente notada pela primeira vez durante a amamentação.
Unilateral ou bilateral: Mais frequentemente unilateral.
Ambliopia associada: Ambliopia que requer tratamento é observada em 30-60% dos casos.
Síndrome de Moebius
Paralisia dos nervos abducente e facial: Os nervos abducente (NC VI) e facial (NC VII) são os mais frequentemente afetados.
Queda facial: Além da limitação do olhar lateral, há paralisia dos músculos faciais, incluindo testa e sobrancelhas.
Movimentos oculares verticais preservados: A restrição dos movimentos horizontais é predominante1).
Anomalias associadas: Pode estar associada à síndrome de Poland, anomalias de membros, atraso no desenvolvimento e disfagia.
Síndrome de Duane
Limitação de abdução e retração ocular: Retração ocular e estreitamento da fissura palpebral durante a adução são achados comuns.
Tipo I (mais comum): Limitação de abdução predominante. Tipo II apresenta limitação de adução, Tipo III apresenta limitação tanto de adução quanto de abdução.
Frequentemente unilateral: Mais de 80% são unilaterais, mais comuns no olho esquerdo.
Posição compensatória da cabeça: Frequentemente adotam rotação da cabeça1).
CFEOM
Paralisia ocular bilateral: Distúrbio bilateral não progressivo do movimento ocular, podendo ou não estar associado a ptose.
Distúrbio do olhar vertical: O distúrbio ocorre frequentemente na direção vertical, e o distúrbio horizontal também é observado em vários graus.
Elevação compensatória do queixo: Postura anormal da cabeça para manter o eixo visual.
Achados de RM: Hipoplasia acentuada do músculo reto superior e do levantador da pálpebra superior, além de hipoplasia e trajeto anormal dos nervos motores intraorbitais1).
Na DRS, o desvio do ramo inferior do nervo oculomotor para o músculo reto lateral causa contração simultânea dos músculos reto medial e lateral, resultando em retração do globo ocular. A RM confirma hipoplasia ou ausência do NC VI e inervação do músculo reto lateral pelo NC III1).
A etiologia das CCDDs é dividida em dois mecanismos principais no desenvolvimento dos nervos cranianos1).
Anormalidade de neurônios específicos
PHOX2A: Mutação de perda homozigótica → CFEOM2 (deficiência congênita dos nervos cranianos III, IV e núcleos motores)
HOXA1: Mutação de perda homozigótica → DRS bilateral + perda auditiva neurossensorial + fraqueza do nervo facial + hipoventilação central + malformações vasculares + deficiência intelectual
SALL4: Haploinsuficiência → Síndrome de Duane-Radial (DRS + malformações dos membros superiores, autossômica dominante)
MAFB: Mutação de perda heterozigótica → DRS isolada. Mutação dominante negativa → DRS + deficiência auditiva
Anormalidade de crescimento e orientação axonal
KIF21A: Mutação missense heterozigótica → CFEOM1 (proteína motora da família cinesina-4)
TUBB3: Mutação missense → CFEOM3 (β-tubulina específica neural)
CHN1: Mutação heterozigótica → DRS (α2-quimerina). DRS frequentemente bilateral
ROBO3: Mutação homozigótica → HGPPS (paralisia do olhar horizontal + escoliose progressiva). Impede o cruzamento dos axônios comissurais na linha média
A maioria dos casos é de herança autossômica, mas também há casos esporádicos.
Outros genes relacionados incluem TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6, CDH2 (N-caderina) envolvidos em vários fenótipos de CCDD 1).
A herança autossômica é comum, mas também há muitos casos esporádicos. A síndrome de Duane é esporádica em 90% dos casos. Na síndrome de Moebius, também é sugerido o envolvimento de distúrbios vasculares intrauterinos.
A exclusão de causas graves como acidente vascular cerebral neonatal e tumores é prioritária. O diagnóstico de CCDDs baseia-se em achados clínicos característicos, como padrões de movimentos conjugados, retração ocular e fissura palpebral estreita.
Realizar painel de genes causadores de acordo com o fenótipo CCDD.
Os principais diagnósticos diferenciais são mostrados abaixo.
| Doença Diferencial | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Acidente vascular cerebral neonatal | Início agudo, achados de imagem |
| Síndrome CHARGE | Associação de múltiplas malformações |
| Paralisia congênita dos nervos cranianos | Presença de progressão |
| Tumor neonatal | Achados de imagem, progressivo |
O princípio de manejo comum a todos os CCDDs é a detecção precoce de ambliopia e correção dos sintomas clínicos associados.
A essência das CCDDs é a inervação anormal (disinervação) dos músculos extraoculares no início do desenvolvimento. A identificação dos genes causadores revelou que o desenvolvimento inadequado dos neurônios motores cranianos e a fibrose secundária dos músculos não inervados são o centro da patologia 1).
Mutações de perda de função em fatores de transcrição necessários para o padrão do tronco cerebral impedem a formação de neurônios motores específicos 1).
Os neurônios motores são formados, mas os axônios não conseguem alcançar corretamente os músculos-alvo1).
A correspondência entre genes causadores e fenótipos da doença é mostrada abaixo.
| Gene | Fenótipo |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (frequentemente bilateral) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Ptose congênita/SDR |
Quando um nervo está ausente, seu músculo alvo normal atrai outros neurônios motores. Foram relatados casos em que o nervo craniano VI projeta para o músculo alvo normal do nervo craniano III quando o trajeto do nervo craniano III é completamente anormal 1).
Na autópsia de um caso de CFEOM1 com mutação KIF21A, foi confirmada a ausência do ramo superior do nervo craniano III e dos neurônios motores 1). Além disso, em camundongos KO para COL25A1, os feixes de axônios motores atingem o músculo alvo, mas falham em se estender para dentro do feixe muscular 1).
Inicialmente considerada uma doença miogênica, a identificação de genes causadores como KIF21A e TUBB3 revelou que é uma doença neurológica primária 1). A fibrose dos músculos extraoculares é uma alteração secundária devido à falta de inervação.
Ainda há muitos pontos desconhecidos sobre os sinais que guiam os axônios até seus alvos, e as seguintes pesquisas estão em andamento.
Foi relatada uma síndrome do neurodesenvolvimento causada por mutação no CDH2 (N-caderina). Apresenta fenótipos diversos incluindo deficiência intelectual, agenesia/hipoplasia do corpo caloso e DRS 1).
A sinalização CXCR4/CXCL12 está envolvida no trajeto do nervo craniano III, e foi relatado que a perda de ACKR3 (receptor scavenger de CXCR4) causa anormalidades no trajeto do nervo craniano III dentro da órbita 1).
Há uma diferença no tempo de desenvolvimento dos axônios do nervo craniano III ao longo do eixo rostrocaudal. A subpopulação rostral nasce primeiro e forma o ramo inferior, enquanto a subpopulação caudal nasce depois e forma o ramo superior, cruzando a linha média. A subpopulação caudal mostrou-se mais suscetível a mutações causadoras de CCDD 1).
Em um estudo com camundongos modelo com deficiência de músculos extraoculares, observou-se direcionamento axonal adequado até os ramos terminais. Isso sugere que a orientação é mediada por sinais mesenquimais, interações axônio-axônio e processos celulares autônomos, mas também ficou claro que sinais derivados de músculos são importantes para a formação dos ramos terminais.
