سندرم دیساینرویشن مادرزادی اعصاب مغزی (CCDDs) گروهی از بیماریهای مادرزادی و غیرپیشرونده است که در اثر دیساینرویشن (عصبدهی غیرطبیعی) به عضلات خارج چشمی، باعث استرابیسم فلجی میشود. در سال ۱۸۷۹، هویک برای اولینبار گروهی از ناهنجاریهای حرکتی مادرزادی چشم را شناسایی کرد و در سال ۲۰۰۲، مرکز عصبی-عضلانی اروپا نام «CCDD» را وضع کرد.
CCDDها بر اساس عصب مغزی درگیر طبقهبندی میشوند و بهصورت اختلال حرکتی چشمی مجزا یا بهعنوان بخشی از سندرمهایی با سایر ویژگیهای عصبی و غیرعصبی بسته به جهش ژنی بروز میکنند1). بیماریهای اصلی شامل موارد زیر هستند:
هر بیماری الگوی حرکتی همجهت منحصر به فرد خود را دارد و تصویر بالینی مشخصی را نشان میدهد.
سندرم پلکزدن فک پایین مارکوس گان، سندرم موبیوس، سندرم دوئن، فیبروز مادرزادی عضلات خارج چشمی (CFEOM) و غیره شامل میشوند. سندرم دوئن شایعترین است و در حدود ۱ نفر از هر ۱۰۰۰ نفر دیده میشود1).
از آنجایی که CCDDs مادرزادی هستند، بیماران به ندرت خود متوجه ناهنجاری میشوند. اغلب توسط اعضای خانواده یا کارکنان پزشکی کشف میشوند.
هر بیماری تصویر بالینی مشخصی دارد.
MGJWS
بالا رفتن پلک در اثر تحریک عصب سهقلو: با حرکاتی مانند لبخند زدن، جویدن، مکیدن یا باز کردن دهان، پلک فوقانی همان طرف به طور موقت بالا میرود.
زمان تشخیص: اغلب اولین بار در هنگام شیردهی متوجه آن میشوند.
یکطرفه یا دوطرفه: بیشتر یکطرفه است.
همراهی با تنبلی چشم: در ۳۰ تا ۶۰٪ موارد تنبلی چشم نیازمند درمان دیده میشود.
سندرم موبیوس
فلج عصب ابدوسنس و صورت: اعصاب ابدوسنس (CN VI) و صورت (CN VII) بیشترین آسیب را میبینند.
افتادگی صورت: علاوه بر محدودیت نگاه به طرفین، فلج عضلات صورت شامل پیشانی و ابروها نیز دیده میشود.
حرکات عمودی چشم حفظ میشود: محدودیت حرکات عمدتاً در جهت افقی است1).
ناهنجاریهای همراه: ممکن است با ناهنجاری پولند، ناهنجاری اندامها، تأخیر رشد و اختلال بلع همراه باشد.
DRS
محدودیت ابداکشن و عقبرفتگی کره چشم: عقبرفتگی کره چشم و باریک شدن شکاف پلک در هنگام اداکشن یافته شایع است.
نوع I (شایعترین): عمدتاً محدودیت ابداکشن دارد. نوع II محدودیت اداکشن و نوع III محدودیت هر دو حرکت ابداکشن و اداکشن را نشان میدهد.
اغلب یکطرفه است: بیش از 80% موارد یکطرفه بوده و در چشم چپ شایعتر است.
وضعیت جبرانی سر: اغلب چرخش سر مشاهده میشود1).
CFEOM
فلج دوطرفه عضلات چشم: اختلال حرکتی دوطرفه و غیرپیشرونده چشمها با یا بدون پتوز (افتادگی پلک).
اختلال نگاه عمودی: اختلال در جهت عمودی شایع است و اختلال در جهت افقی نیز به درجات مختلف مشاهده میشود.
بالا بردن جبرانی چانه: برای حفظ محور بینایی، وضعیت غیرطبیعی سر اتخاذ میشود.
یافتههای MRI: هیپوپلازی قابل توجه عضله راست فوقانی و بالابرنده پلک فوقانی، هیپوپلازی و مسیر غیرطبیعی اعصاب حرکتی داخل مدار 1).
در DRS، به دلیل نفوذ شاخه تحتانی عصب حرکتی چشمی به عضله راست خارجی، عضلات راست داخلی و خارجی به طور همزمان منقبض شده و عقبرفتگی کره چشم رخ میدهد. در MRI، هیپوپلازی یا فقدان عصب ششم و عصبدهی عضله راست خارجی توسط عصب سوم تأیید شده است 1).
سببشناسی CCDDs به دو مکانیسم اصلی در فرآیند رشد اعصاب مغزی تقسیم میشود1).
ناهنجاری اختصاصی نورون
PHOX2A: جهش از دستدهنده هموزیگوت → CFEOM2 (کمبود مادرزادی CN3، CN4 و هستههای حرکتی)
HOXA1: جهش از دست رفتن هموزیگوت → DRS دوطرفه + کمشنوایی حسیعصبی + ضعف عصب صورت + هیپوونتیلاسیون مرکزی + ناهنجاری عروقی + ناتوانی ذهنی
SALL4: هاپلوناکافی → سندرم خطوط رادیال دوآن (DRS + ناهنجاری اندام فوقانی، اتوزومال غالب)
MAFB: جهش از دست رفتن هتروزیگوت → DRS ایزوله. جهش دومینانت منفی → DRS + اختلال شنوایی
ناهنجاری رشد و هدایت آکسون
KIF21A: جهش نادرست (میسسنس) هتروزیگوت → CFEOM1 (پروتئین حرکتی خانواده کینزین-4)
TUBB3: جهش نادرست (میسسنس) → CFEOM3 (بتا-توبولین اختصاصی نورون)
CHN1: جهش هتروزیگوت → DRS (α2-کیمرین). اغلب دوطرفه است
ROBO3: جهش هموزیگوت → HGPPS (فلج نگاه افقی همراه با اسکولیوز پیشرونده). مانع عبور عرضی آکسونهای رابط میشود
الگوی وراثت در اکثر موارد اتوزومال است، اما موارد پراکنده نیز وجود دارد.
سایر ژنهای مرتبط شامل TUBB2B، ECEL-1، ACKR3، COL25A1، TUBB6 و CDH2 (N-cadherin) هستند که در فنوتیپهای مختلف CCDD نقش دارند1).
وراثت اتوزومی شایع است اما موارد پراکنده نیز زیاد هستند. سندرم دوآن در 90% موارد پراکنده است. در سندرم موبیوس، نقش اختلال عروقی داخل رحمی نیز مطرح شده است.
ابتدا باید علل جدی مانند سکته مغزی نوزادی یا تومور رد شوند. تشخیص CCDDs بر اساس یافتههای بالینی مشخص مانند الگوهای حرکتی همجهت، عقبرفتگی کره چشم و باریک شدن شکاف پلکی است.
آزمایش پانل ژنهای عامل بر اساس فنوتیپ CCDD انجام میشود.
تشخیصهای افتراقی اصلی در زیر آورده شده است.
| بیماری افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| سکته مغزی نوزادان | شروع حاد، یافتههای تصویربرداری |
| سندرم CHARGE | همراهی ناهنجاریهای متعدد |
| فلج مادرزادی اعصاب مغزی | وجود یا عدم پیشرفت |
| تومور نوزادی | یافتههای تصویربرداری، پیشرونده |
اصول مدیریت مشترک در تمام CCDDها، تشخیص زودهنگام تنبلی چشم و اصلاح علائم بالینی مرتبط است.
در تمام CCDDها، آمبلیوپی یک عارضه مهم است. در پدیده مارکوس گان فک-پلک، ۳۰ تا ۶۰٪ موارد نیاز به درمان آمبلیوپی دارند. از آنجایی که انحراف چشم و افتادگی پلک باعث محرومیت بینایی میشوند، تشخیص زودهنگام و اصلاح عیوب انکساری کلیدی است.
ماهیت CCDDها، عصبدهی غیرطبیعی (dysinnervation) به عضلات خارج چشمی در مراحل اولیه رشد است. شناسایی ژنهای عامل نشان داده است که رشد نامناسب نورونهای حرکتی جمجمهای و فیبروز ثانویه عضلات بدون عصب، مرکز پاتولوژی هستند1).
جهشهای از دستدهنده عملکرد در فاکتورهای رونویسی لازم برای الگوسازی ساقه مغز، باعث عدم تشکیل نورونهای حرکتی خاص میشود1).
نورونهای حرکتی تشکیل میشوند، اما آکسونها نمیتوانند به درستی به عضله هدف برسند1).
مطابقت بین ژنهای عامل و فنوتیپهای بیماری در زیر نشان داده شده است.
| ژن | فنوتیپ |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (اغلب دوطرفه) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | پتوز مادرزادی/سندرم دوئن |
هنگامی که یک عصب از بین میرود، عضله هدف طبیعی خود، نورونهای حرکتی دیگر را جذب میکند. مواردی گزارش شده است که در ناهنجاری کامل مسیر عصب سوم مغزی، عصب ششم به عضله هدف طبیعی عصب سوم متصل میشود1).
در کالبدشکافی موارد CFEOM1 با جهش KIF21A، فقدان شاخه فوقانی عصب سوم مغزی و نورونهای حرکتی تأیید شده است1). همچنین، در موشهای ناک اوت COL25A1، دستههای آکسون حرکتی به عضله هدف میرسند اما در گسترش به درون دستههای عضلانی شکست میخورند1).
اگرچه در ابتدا یک بیماری میوژنیک (عضلانی) در نظر گرفته میشد، اما با شناسایی ژنهای عامل مانند KIF21A و TUBB3 مشخص شد که یک بیماری عصبی اولیه است1). فیبروز عضلات خارج چشمی یک تغییر ثانویه به دنبال فقدان عصبدهی است.
در مورد سیگنالهایی که آکسون را به سمت هدف هدایت میکنند، هنوز نکات ناشناخته زیادی وجود دارد و تحقیقات زیر در حال انجام است.
سندرم تکامل عصبی ناشی از جهش CDH2 (N-cadherin) گزارش شده است. این سندرم با فنوتیپهای متنوعی از جمله ناتوانی ذهنی، فقدان/هیپوپلازی جسم پینهای و DRS تظاهر میکند1).
گزارش شده است که سیگنالدهی CXCR4/CXCL12 در مسیر عصب حرکتی چشمی (CN3) نقش دارد و از دست دادن ACKR3 (گیرنده scavenger برای CXCR4 و CXCR7) باعث ناهنجاری در مسیر CN3 درون حدقه میشود 1).
تفاوت در جهت قدامی-خلفی در زمان رشد آکسونهای CN3 وجود دارد. جمعیت فرعی قدامی زودتر متولد شده و شاخه تحتانی را تشکیل میدهد، در حالی که جمعیت خلفی دیرتر متولد شده و شاخه فوقانی را تشکیل میدهد و از خط وسط عبور میکند. نشان داده شده است که جمعیت فرعی خلفی نسبت به جهشهای عامل CCDD حساسیت بیشتری دارد 1).
در مطالعه روی موشهای مدل با فقدان عضلات خارج چشمی، جهتگیری مناسب آکسونها تا شاخههای انتهایی مشاهده شد. این نشان میدهد که هدایت توسط سیگنالهای مزانشیمی، تعاملات بین آکسونی و فرآیندهای خودمختار سلولی انجام میشود، اما همچنین مشخص شد که سیگنالهای مشتق از عضله برای تشکیل شاخههای انتهایی حیاتی هستند.
