Gangguan persarafan kranial kongenital (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) adalah sekelompok penyakit kongenital non-progresif yang menyebabkan strabismus paralitik akibat persarafan abnormal (disinnervation) pada otot ekstraokular. Pada tahun 1879, Heuk pertama kali mengidentifikasi sekelompok gerakan mata kongenital abnormal, dan pada tahun 2002, Pusat Neuromuskular Eropa (European Neuromuscular Centre) menetapkan nama “CCDD”.
CCDDs diklasifikasikan berdasarkan saraf kranial yang terkena, dan muncul sebagai gangguan gerakan mata terisolasi atau sebagai bagian dari sindrom dengan fitur neurologis dan non-neurologis lainnya tergantung pada mutasi genetik 1). Penyakit utama yang termasuk adalah sebagai berikut.
Setiap penyakit memiliki pola gerakan bersama yang unik dan memberikan gambaran klinis yang khas.
Termasuk fenomena Marcus Gunn jaw-winking, sindrom Moebius, sindrom Duane, dan fibrosis kongenital otot ekstraokular (CFEOM). Sindrom Duane adalah yang paling sering, terjadi pada sekitar 1 dari 1000 orang 1).
CCDDs bersifat bawaan, sehingga jarang disadari oleh pasien sendiri. Sering ditemukan oleh keluarga atau tenaga medis.
Setiap penyakit menunjukkan gambaran klinis yang khas.
MGJWS
Elevasi kelopak mata akibat stimulasi saraf trigeminal: Kelopak mata atas ipsilateral terangkat sementara saat tersenyum, mengunyah, menghisap, atau membuka mulut.
Temuan awal: Sering pertama kali diketahui saat menyusui.
Unilateral atau bilateral: Lebih sering unilateral.
Ambliopia penyerta: Ambliopia yang memerlukan pengobatan ditemukan pada 30-60% kasus.
Sindrom Moebius
Gangguan saraf abdusen dan fasialis: Saraf abdusen (CN VI) dan saraf fasialis (CN VII) paling sering terkena.
Wajah terkulai: Selain keterbatasan pandangan ke samping, terdapat kelumpuhan otot wajah termasuk dahi dan alis.
Gerakan mata vertikal dipertahankan: Pembatasan gerakan horizontal adalah yang utama1).
Kelainan penyerta: Dapat disertai sindrom Poland, kelainan anggota gerak, keterlambatan perkembangan, dan disfagia.
Sindrom Duane
Keterbatasan abduksi dan retraksi bola mata: Retraksi bola mata dan penyempitan celah kelopak mata saat adduksi merupakan temuan umum.
Tipe I (paling umum): Keterbatasan abduksi dominan. Tipe II menunjukkan keterbatasan adduksi, Tipe III menunjukkan keterbatasan baik adduksi maupun abduksi.
Sering unilateral: Lebih dari 80% unilateral, lebih sering pada mata kiri.
Posisi kepala kompensasi: Sering mengambil posisi rotasi kepala1).
CFEOM
Paralisis okular bilateral: Gangguan gerakan mata bilateral non-progresif yang mungkin disertai atau tanpa ptosis.
Gangguan pandangan vertikal: Gangguan sering terjadi pada arah vertikal, dan gangguan horizontal juga ditemukan dalam berbagai derajat.
Elevasi dagu kompensasi: Posisi kepala abnormal untuk mempertahankan sumbu visual.
Temuan MRI: Hipoplasia signifikan pada otot rektus superior dan levator palpebra superioris, serta hipoplasia dan kelainan jalur saraf motorik intraorbital1).
Pada DRS, percabangan inferior saraf okulomotor ke otot rektus lateralis menyebabkan kontraksi simultan otot rektus medialis dan lateralis, menghasilkan retraksi bola mata. MRI mengonfirmasi hipoplasia atau defek saraf kranial VI, dan persarafan otot rektus lateralis oleh saraf kranial III1).
Etiologi CCDDs dibagi menjadi dua mekanisme utama dalam perkembangan saraf kranial1).
Kelainan Neuron Spesifik
PHOX2A: Mutasi kehilangan homozigot → CFEOM2 (defisiensi kongenital CN3, CN4, dan nukleus motorik)
HOXA1: Mutasi kehilangan homozigot → DRS bilateral + gangguan pendengaran sensorineural + kelemahan saraf wajah + hipoventilasi sentral + malformasi vaskular + disabilitas intelektual
SALL4: Haploinsufisiensi → Sindrom Duane-Radial (DRS + malformasi ekstremitas atas, autosomal dominan)
MAFB: Mutasi kehilangan heterozigot → DRS terisolasi. Mutasi dominan negatif → DRS + gangguan pendengaran
Kelainan Pertumbuhan dan Panduan Akson
KIF21A: Mutasi missense heterozigot → CFEOM1 (protein motor keluarga kinesin-4)
TUBB3: Mutasi missense → CFEOM3 (beta-tubulin spesifik saraf)
CHN1: Mutasi heterozigot → DRS (alpha2-chimaerin). DRS sering bilateral
ROBO3: Mutasi homozigot → HGPPS (kelumpuhan pandangan horizontal + skoliosis progresif). Menghambat penyilangan akson komisura di garis tengah
Sebagian besar bersifat autosomal, namun ada juga kasus sporadis.
Gen terkait lainnya termasuk TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6, CDH2 (N-cadherin) yang terlibat dalam berbagai fenotipe CCDD 1).
Kebanyakan bersifat autosomal dominan, tetapi banyak juga kasus sporadis. Sindrom Duane 90% bersifat sporadis. Pada sindrom Moebius, keterlibatan gangguan vaskular intrauterin juga disarankan.
Mengesampingkan penyebab serius seperti stroke neonatal dan tumor adalah prioritas. Diagnosis CCDDs didasarkan pada temuan klinis yang khas seperti pola gerakan bersama, retraksi bola mata, dan fisura palpebra yang sempit.
Lakukan pemeriksaan panel gen penyebab sesuai dengan fenotip CCDD.
Berikut adalah diagnosis banding utama.
| Penyakit Banding | Poin Pembeda |
|---|---|
| Stroke neonatal | Awitan akut, temuan pencitraan |
| Sindrom CHARGE | Disertai malformasi multipel |
| Kelumpuhan saraf kranial kongenital | Ada tidaknya progresivitas |
| Tumor neonatus | Temuan pencitraan, progresif |
Prinsip manajemen yang umum untuk semua CCDDs adalah deteksi dini ambliopia dan koreksi gejala klinis terkait.
Inti dari CCDDs adalah persarafan abnormal (dysinnervation) pada otot ekstraokular pada awal perkembangan. Identifikasi gen penyebab menunjukkan bahwa perkembangan neuron motorik kranial yang tidak tepat dan fibrosis sekunder pada otot yang tidak dipersarafi merupakan inti patologi 1).
Mutasi kehilangan fungsi pada faktor transkripsi yang diperlukan untuk pola batang otak menyebabkan neuron motorik tertentu tidak terbentuk 1).
Neuron motorik terbentuk, tetapi akson tidak mencapai otot target dengan benar1).
Korespondensi antara gen penyebab dan fenotipe penyakit ditunjukkan di bawah ini.
| Gen | Fenotipe |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (sering bilateral) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Ptosis kongenital/DRS |
Ketika satu saraf hilang, otot target normalnya menarik neuron motorik lain. Telah dilaporkan kasus di mana saraf kranial VI memproyeksikan ke otot target normal saraf kranial III ketika perjalanan saraf kranial III sepenuhnya abnormal 1).
Pada otopsi kasus CFEOM1 dengan mutasi KIF21A, telah dikonfirmasi hilangnya cabang superior saraf kranial III dan neuron motorik 1). Selain itu, pada tikus KO COL25A1, berkas akson motorik mencapai otot target tetapi gagal meluas ke dalam berkas otot 1).
Awalnya dianggap sebagai penyakit miogenik, tetapi identifikasi gen penyebab seperti KIF21A dan TUBB3 menunjukkan bahwa ini adalah penyakit saraf primer 1). Fibrosis otot ekstraokular adalah perubahan sekunder akibat kurangnya persarafan.
Masih banyak hal yang belum diketahui tentang sinyal yang memandu akson menuju targetnya, dan penelitian berikut sedang dilakukan.
Sindrom perkembangan saraf akibat mutasi CDH2 (N-cadherin) telah dilaporkan. Sindrom ini menunjukkan fenotip yang beragam termasuk disabilitas intelektual, agenesis/hipoplasia korpus kalosum, dan DRS 1).
Pensinyalan CXCR4/CXCL12 terlibat dalam perjalanan saraf kranial III, dan dilaporkan bahwa hilangnya ACKR3 (reseptor pemulung CXCR4) menyebabkan kelainan perjalanan saraf kranial III di dalam orbita 1).
Terdapat perbedaan waktu perkembangan akson saraf kranial III sepanjang sumbu rostro-kaudal. Subpopulasi rostral lahir lebih awal dan membentuk cabang inferior, sedangkan subpopulasi kaudal lahir kemudian dan membentuk cabang superior serta menyilang garis tengah. Subpopulasi kaudal terbukti lebih rentan terhadap mutasi penyebab CCDD 1).
Pada studi model tikus yang kekurangan otot ekstraokular, ditemukan arah akson yang tepat hingga ke cabang terminal. Hal ini menunjukkan bahwa panduan dimediasi oleh sinyal mesenkimal, interaksi akson-akson, dan proses otonom sel, namun juga terungkap bahwa sinyal yang berasal dari otot penting untuk pembentukan cabang terminal.
