Die kongenitalen kranialen Dysinnervationsstörungen (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) sind eine Gruppe angeborener und nicht fortschreitender Erkrankungen, die aufgrund einer Fehlinnervation (Dysinnervation) der äußeren Augenmuskeln einen paralytischen Strabismus verursachen. 1879 identifizierte Heuk erstmals eine Gruppe angeborener Augenbewegungsstörungen, und 2002 legte das European Neuromuscular Centre den Namen „CCDD“ fest.
CCDDs werden nach dem betroffenen Hirnnerv klassifiziert und treten entweder als isolierte Augenbewegungsstörung oder als Teil eines Syndroms mit weiteren neurologischen und nicht-neurologischen Merkmalen je nach Genmutation auf 1). Die wichtigsten enthaltenen Erkrankungen sind die folgenden.
Jede Erkrankung hat ein eigenes Mitbewegungsmuster und ein charakteristisches klinisches Bild.
Dazu gehören das Marcus-Gunn-Kiefer-Lidschlag-Phänomen, das Möbius-Syndrom, das Duane-Syndrom und das kongenitale Fibrose-Syndrom der äußeren Augenmuskeln (CFEOM). Das Duane-Syndrom ist am häufigsten und tritt bei etwa 1 von 1.000 Personen auf1).
Da CCDDs angeboren sind, bemerken die Patienten die Anomalie selbst selten. Sie werden oft von Familienmitgliedern oder medizinischem Personal entdeckt.
Jede Erkrankung zeigt ein charakteristisches klinisches Bild.
MGJWS
Lidhebung durch Trigeminusstimulation: Beim Lächeln, Kauen, Saugen oder Mundöffnen hebt sich das gleichseitige Oberlid vorübergehend an.
Entdeckungszeitpunkt: Wird oft erstmals beim Stillen bemerkt.
Einseitig oder beidseitig: Meist einseitig.
Begleitende Amblyopie: Bei 30–60 % liegt eine behandlungsbedürftige Amblyopie vor.
Möbius-Syndrom
Abduzens- und Fazialisparese : Der Nervus abducens (CN VI) und der Nervus facialis (CN VII) sind am häufigsten betroffen.
Herabhängen des Gesichts : Zusätzlich zur Einschränkung des seitlichen Blicks besteht eine Lähmung der Gesichtsmuskulatur einschließlich Stirn und Augenbrauen.
Vertikale Augenbewegungen erhalten : Die Einschränkung der horizontalen Bewegungen steht im Vordergrund1).
Begleitende Anomalien : Kann mit Poland-Anomalie, Extremitätenanomalien, Entwicklungsverzögerung und Schluckstörungen einhergehen.
DRS
Abduktionseinschränkung und Bulbusrückzug: Rückzug des Augapfels und Verengung der Lidspalte bei Adduktion sind häufige Befunde.
Typ I (häufigster) : Hauptsächlich Abduktionseinschränkung. Typ II zeigt Adduktionseinschränkung, Typ III Einschränkung sowohl der Adduktion als auch der Abduktion.
Häufig einseitig : Über 80 % sind einseitig, häufiger am linken Auge.
Kompensatorische Kopfhaltung: Häufig wird eine Kopfrotation eingenommen1).
CFEOM
Beidseitige Augenmuskellähmung: Nicht fortschreitende beidseitige Augenbewegungsstörung mit oder ohne Ptosis.
Vertikale Blickstörung: Überwiegend vertikale Störungen, horizontale Störungen treten in unterschiedlichem Ausmaß auf.
Kompensatorisches Anheben des Kiefers: Einnahme einer abnormalen Kopfhaltung zur Sicherung der Sehachse.
MRT-Befunde: Ausgeprägte Hypoplasie des Musculus rectus superior und des Musculus levator palpebrae superioris, Hypoplasie und Verlaufsanomalien der intraorbitalen motorischen Nerven1).
Beim Duane-Retraktionssyndrom (DRS) innerviert der untere Ast des N. oculomotorius aberrant den M. rectus lateralis, was zu einer gleichzeitigen Kontraktion des M. rectus medialis und lateralis und damit zu einer Retraktion des Augapfels führt. MRT bestätigt eine Hypoplasie oder Aplasie des N. abducens (CN6) und eine Innervation des M. rectus lateralis durch den N. oculomotorius (CN3)1).
Die Ätiologie der CCDDs wird in zwei Hauptmechanismen während der Entwicklung der Hirnnerven unterteilt1).
Neuronenspezifische Anomalie
PHOX2A : homozygoter Funktionsverlust-Mutation → CFEOM2 (angeborenes Fehlen der motorischen Kerne der Hirnnerven III und IV)
HOXA1 : homozygoter Funktionsverlust-Mutation → bilaterales DRS + sensorineuraler Hörverlust + Fazialisparese + zentrale Hypoventilation + Gefäßfehlbildungen + geistige Behinderung
SALL4 : Haploinsuffizienz → Duane-Radial-Ray-Syndrom (DRS + Fehlbildungen der oberen Extremitäten, autosomal-dominant)
MAFB : heterozygoter Funktionsverlust-Mutation → isoliertes DRS. Dominant-negative Mutation → DRS + Hörstörung
Axonwachstums- und Leitungsanomalie
KIF21A : heterozygote Missense-Mutation → CFEOM1 (Kinesin-4-Familie Motorprotein)
TUBB3 : Missense-Mutation → CFEOM3 (neuronenspezifisches β-Tubulin)
CHN1 : heterozygote Mutation → DRS (α2-Chimaerin). Häufig beidseitiges DRS.
ROBO3 : Homozygote Mutation → HGPPS (horizontale Blickparese + progressive Skoliose). Verhindert die mediane Kreuzung kommissuraler Axone
Der Vererbungsmodus ist in den meisten Fällen autosomal, es gibt aber auch sporadische Fälle.
Weitere assoziierte Gene wie TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6 und CDH2 (N-Cadherin) sind an verschiedenen CCDD-Phänotypen beteiligt 1).
Autosomal-dominante Vererbung ist häufig, aber es gibt auch viele sporadische Fälle. Das Duane-Syndrom ist in 90% der Fälle sporadisch. Beim Möbius-Syndrom wird auch eine Beteiligung intrauteriner Gefäßstörungen vermutet.
Der Ausschluss schwerwiegender Ursachen wie neonataler Schlaganfall oder Tumor hat Priorität. Die Diagnose von CCDDs basiert auf charakteristischen klinischen Befunden wie Mitbewegungsmustern, Augenrückzug und Verengung der Lidspalte.
Ein Panel-Test der ursächlichen Gene entsprechend dem CCDD-Phänotyp wird durchgeführt.
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind unten aufgeführt.
| Differenzialdiagnose | Differenzialdiagnostischer Punkt |
|---|---|
| Neugeborenenschlaganfall | Akuter Beginn, Bildgebungsbefunde |
| CHARGE-Syndrom | Vorliegen multipler Fehlbildungen |
| Angeborene Hirnnervenlähmung | Vorhandensein oder Fehlen einer Progression |
| Neugeborenentumor | Bildgebende Befunde, progressiv |
Das gemeinsame Behandlungsprinzip für alle CCDDs ist die Früherkennung von Amblyopie und die Korrektur der damit verbundenen klinischen Symptome.
Bei allen CCDDs ist Amblyopie eine wichtige Komplikation. Beim Marcus-Gunn-Kiefer-Lidschlag-Phänomen tritt in 30–60 % der Fälle eine behandlungsbedürftige Amblyopie auf. Da die visuelle Deprivation durch Augenfehlstellung oder Ptosis die Ursache der Amblyopie ist, sind Früherkennung und refraktive Korrektur entscheidend.
Das Wesen der CCDDs ist eine abnormale Innervation (Dysinnervation) der äußeren Augenmuskeln in der frühen Entwicklung. Die Identifizierung der verantwortlichen Gene hat gezeigt, dass eine unangemessene Entwicklung der kranialen Motoneurone und eine sekundäre Fibrose der nicht innervierten Muskeln im Zentrum der Pathologie stehen1).
Funktionsverlustmutationen in Transkriptionsfaktoren, die für die Musterbildung des Hirnstamms erforderlich sind, führen dazu, dass bestimmte Motoneurone nicht gebildet werden1).
Motoneuronen werden gebildet, aber die Axone erreichen den Zielmuskel nicht korrekt 1).
Die Zuordnung von ursächlichen Genen zu Krankheitsphänotypen ist unten dargestellt.
| Gen | Phänotyp |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (häufig beidseitig) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Kongenitales Ptosis/DRS |
Fehlt ein Nerv, zieht sein normaler Zielmuskel andere Motoneurone an. Es wurde auch über Fälle berichtet, bei denen bei vollständiger Verlaufsanomalie des CN3 der CN6 auf den normalen Zielmuskel des CN3 projiziert 1).
Bei der Autopsie von CFEOM1-Fällen mit KIF21A-Mutation wurde ein Defizit des CN3-Oberasts und der Motoneurone bestätigt 1). Darüber hinaus erreichen bei COL25A1-KO-Mäusen die motorischen Axonbündel den Zielmuskel, dringen jedoch nicht in die Muskelbündel ein 1).
Ursprünglich als myogene Erkrankung angesehen, hat die Identifizierung von ursächlichen Genen wie KIF21A und TUBB3 gezeigt, dass es sich um eine primäre neurologische Erkrankung handelt1). Die Fibrose der äußeren Augenmuskeln ist eine sekundäre Veränderung infolge fehlender Innervation.
Über die Signale, die Axone zu ihren Zielen führen, ist noch vieles unklar, und die folgenden Forschungsarbeiten sind im Gange.
Ein durch CDH2 (N-Cadherin)-Mutation verursachtes neurologisches Entwicklungssyndrom wurde berichtet. Es zeigt ein breites Spektrum an Phänotypen, darunter geistige Behinderung, Balkenagenesie/-hypoplasie und DRS1).
Der Verlauf des CN3 wird durch CXCR4/CXCL12-Signale beeinflusst, und es wurde berichtet, dass der Verlust von ACKR3 (CXCR7, ein Scavenger-Rezeptor für CXCR4) zu Anomalien des CN3-Verlaufs in der Orbita führt1).
Es gibt einen rostro-kaudalen Unterschied im zeitlichen Verlauf der CN3-Axonentwicklung. Die rostrale Subpopulation entsteht zuerst und bildet den unteren Ast, während die kaudale Subpopulation später entsteht und den oberen Ast bildet, der die Mittellinie kreuzt. Es wurde gezeigt, dass die kaudale Subpopulation empfindlicher auf CCDD-verursachende Mutationen reagiert1).
In Studien an Mausmodellen ohne äußere Augenmuskeln wurde eine angemessene axonale Ausrichtung bis zu den Endästen beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Führung durch mesenchymale Signale, Axon-Axon-Interaktionen und zellautonome Prozesse erfolgt, aber es wurde auch deutlich, dass muskelspezifische Signale für die Bildung der Endäste wichtig sind.
