Konjenital kranial sinir disinnervasyon sendromları (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs), ekstraoküler kaslara anormal innervasyon (disinnervasyon) nedeniyle paralitik şaşılık gösteren konjenital ve ilerleyici olmayan bir hastalık grubudur. 1879’da Heuk, konjenital oküler motor anormalliklerin bir grubunu ilk kez tanımlamış ve 2002’de Avrupa Nöromüsküler Merkezi (European Neuromuscular Centre) “CCDD” adını belirlemiştir.
CCDD’ler etkilenen kranial sinire göre sınıflandırılır ve izole oküler motor bozukluk olarak veya gen mutasyonuna bağlı olarak diğer nörolojik/non-nörolojik özelliklerle birlikte bir sendromun parçası olarak ortaya çıkar1). Başlıca hastalıklar şunlardır:
Her hastalığın kendine özgü eş hareket paterni ve karakteristik klinik bulguları vardır.
Marcus Gunn çene-göz kırpma fenomeni, Moebius sendromu, Duane sendromu, konjenital eksternal oftalmopleji fibrozisi (CFEOM) vb. içerir. Duane sendromu en sık görülenidir ve yaklaşık 1.000 kişide 1 kişide görülür1).
CCDD’ler doğuştan olduğu için hastalar genellikle anormalliğin farkında olmaz. Genellikle aile üyeleri veya sağlık çalışanları tarafından keşfedilir.
Her hastalık kendine özgü klinik tablo gösterir.
MGJWS
Trigeminal sinir stimülasyonu ile göz kapağı yükselmesi: Gülümseme, çiğneme, emme, ağız açma gibi hareketlerle aynı taraftaki üst göz kapağı geçici olarak yükselir.
Fark edilme zamanı: Genellikle emzirme sırasında ilk kez fark edilir.
Tek taraflı veya iki taraflı: Çoğunlukla tek taraflıdır.
Ambliyopi birlikteliği: %30-60 oranında tedavi gerektiren ambliyopi görülür.
Möbius sendromu
Abdusens ve fasiyal sinir felci: Abdusens siniri (CN VI) ve fasiyal sinir (CN VII) en sık etkilenenlerdir.
Yüzde sarkma: Yan bakış kısıtlılığına ek olarak, alın ve kaşları da içeren yüz mimik kaslarında felç görülür.
Dikey göz hareketleri korunur: Esas olarak yatay hareket kısıtlılığı baskındır1).
Eşlik eden anomaliler: Polonya anomalisi, ekstremite anomalileri, gelişme geriliği, yutma güçlüğü eşlik edebilir.
DRS
Abduksiyon kısıtlılığı ve göz küresinin geri çekilmesi: Addüksiyonda göz küresinin geri çekilmesi ve palpebral fissür daralması ortak bulgulardır.
Tip I (en sık): Abduksiyon kısıtlılığı baskındır. Tip II addüksiyon kısıtlılığı, Tip III ise hem addüksiyon hem abduksiyon kısıtlılığı gösterir.
Çoğunlukla tek taraflıdır: %80’den fazlası tek taraflıdır ve sol gözde daha sık görülür.
Kompanse edici baş pozisyonu: Sıklıkla baş rotasyonu yaparlar1).
CFEOM
Bilateral oküler kas felci: Pitozisin eşlik ettiği veya etmediği, ilerleyici olmayan bilateral göz hareket kısıtlılığıdır.
Dikey bakış bozukluğu: Çoğunlukla dikey yönde bozukluk görülür, yatay yönde bozukluk da çeşitli derecelerde izlenir.
Kompanse edici çene yukarı kaldırma: Görme eksenini korumak için anormal baş pozisyonu alınır.
MRG bulguları: Üst rektus kası ve üst göz kapağı kaldırıcı kasında belirgin hipoplazi, orbital motor sinirlerde hipoplazi ve anormal seyir 1).
DRS’de okülomotor sinirin alt dalının lateral rektus kasına yanlış yönlenmesi sonucu medial ve lateral rektus kasları eş zamanlı kasılır ve göz küresinde geri çekilme oluşur. MRG’de CN6’da hipoplazi/yokluk, CN3 tarafından lateral rektus kasının innerve edildiği gösterilmiştir 1).
CCDD’lerin etiyolojisi, kraniyal sinir gelişimindeki iki ana mekanizmaya ayrılır1).
Nöron Spesifikasyon Anomalisi
PHOX2A: Homozigot kayıp fonksiyon mutasyonu → CFEOM2 (CN3, CN4 ve motor çekirdeklerin konjenital yokluğu)
HOXA1: Homozigot kayıp mutasyonu → bilateral DRS + sensörinöral işitme kaybı + fasiyal sinir zayıflığı + santral hipoventilasyon + vasküler malformasyon + zihinsel engel
SALL4: Haploinsüfiyensi → Duane radyal sendromu (DRS + üst ekstremite anomalileri, otozomal dominant)
MAFB: Heterozigot kayıp mutasyonu → izole DRS. Dominant negatif mutasyon → DRS + işitme kaybı
Akson büyüme ve yönlendirme anomalisi
KIF21A: Heterozigot yanlış anlamlı mutasyon → CFEOM1 (kinezin-4 ailesi motor proteini)
TUBB3: Yanlış anlamlı mutasyon → CFEOM3 (nörona özgü β-tubulin)
CHN1: Heterozigot mutasyon → DRS (α2-kimerin). Sıklıkla bilateral DRS görülür.
ROBO3: Homozigot mutasyon → HGPPS (horizontal bakış felci + progresif skolyoz). Komissüral aksonların orta hat çaprazını engeller.
Kalıtım şekli çoğunlukla otozomal kalıtımdır, ancak sporadik vakalar da vardır.
Diğer ilişkili genler arasında TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6, CDH2 (N-cadherin) çeşitli CCDD fenotiplerinde rol oynar 1).
Otozomal kalıtım sık görülmekle birlikte sporadik vakalar da yaygındır. Duane sendromu vakalarının %90’ı sporadiktir. Möbius sendromunda intrauterin vasküler hasarın rol oynadığı düşünülmektedir.
Yenidoğan inmesi veya tümör gibi ciddi nedenlerin dışlanması önceliklidir. CCDD’lerin tanısı, eş hareket paterni, göz küresinin geri çekilmesi, palpebral fissür daralması gibi karakteristik klinik bulgulara dayanır.
CCDD fenotipine göre sorumlu genlerin panel testi yapılır.
Başlıca ayırıcı tanılar aşağıda gösterilmiştir.
| Ayırıcı tanı | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Yenidoğan inmesi | Akut başlangıç, görüntüleme bulguları |
| CHARGE sendromu | Çoklu malformasyonların eşlik etmesi |
| Konjenital kraniyal sinir felci | İlerleyici olup olmadığı |
| Yenidoğan tümörü | Görüntüleme bulguları, ilerleyici olma durumu |
Tüm CCDD’lerde ortak yönetim prensibi, ambliyopinin erken tespiti ve ilişkili klinik semptomların düzeltilmesidir.
Tüm CCDD’lerde ambliyopi önemli bir komplikasyondur. Marcus Gunn çene göz kırpma fenomeninde %30-60 oranında tedavi gerektiren ambliyopi görülür. Göz pozisyon anormallikleri veya pitozise bağlı görsel blokaj ambliyopinin nedeni olduğundan, erken tanı ve refraktif düzeltme anahtardır.
CCDD’lerin temel özelliği, erken gelişim döneminde ekstraoküler kasların anormal innervasyonudur (disinnervasyon). Nedensel genlerin tanımlanması, kraniyal motor nöronların uygunsuz gelişimi ve innerve edilmemiş kasların sekonder fibrozisinin patogenezin merkezinde olduğunu ortaya koymuştur1).
Beyin sapı desenlenmesi için gerekli transkripsiyon faktörlerindeki fonksiyon kaybı mutasyonları nedeniyle belirli motor nöronlar oluşmaz1).
Motor nöronlar oluşur ancak aksonlar hedef kaslara doğru şekilde ulaşamaz1).
Aşağıda, neden olan genler ile hastalık fenotipleri arasındaki eşleşmeler gösterilmiştir.
| Gen | Fenotip |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (sıklıkla bilateral) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Konjenital pitoz/DRS |
Bir sinir eksik olduğunda, normal hedef kası diğer motor nöronları çeker. CN3’ün tam seyir anomalisinde CN6’nın CN3’ün normal hedef kasına projekte olduğu vakalar da bildirilmiştir1).
CFEOM1’deki KIF21A mutasyonu vakalarının otopsisinde CN3 üst dalı ve motor nöronların eksikliği doğrulanmıştır1). Ayrıca, COL25A1 KO farelerinde motor akson demetleri hedef kasa ulaşır ancak kas demeti içine yayılmada başarısız olur1).
Başlangıçta miyojenik bir hastalık olduğu düşünülüyordu, ancak KIF21A ve TUBB3 gibi neden olan genlerin tanımlanmasıyla birincil bir nörolojik hastalık olduğu anlaşıldı1). Ekstraoküler kasların fibrozu, sinir beslenmesinin yokluğuna bağlı ikincil bir değişikliktir.
Hedefe akson yönlendiren sinyaller hakkında hala bilinmeyen çok şey var ve aşağıdaki araştırmalar devam etmektedir.
CDH2 (N-cadherin) mutasyonuna bağlı nörogelişimsel sendrom bildirilmiştir. Zihinsel engel, korpus kallozum agenezisi/hipoplazisi ve DRS dahil olmak üzere çeşitli fenotipler sergiler1).
CN3’ün seyrinde CXCR4/CXCL12 sinyallemesinin rol oynadığı ve ACKR3 (CXCR7, CXCR4’ün temizleyici reseptörü) kaybının orbita içinde CN3 seyir anormalliğine yol açtığı bildirilmiştir1).
CN3 aksonlarının gelişim zamanlamasında rostrokaudal yönde farklılık vardır. Rostral alt popülasyon daha erken doğar ve alt dalı oluşturur, kaudal ise daha sonra doğar ve üst dalı oluşturup orta hattı çaprazlar. Kaudal alt popülasyonun CCDD’ye neden olan mutasyonlara karşı daha duyarlı olduğu gösterilmiştir1).
Ekstraoküler kasları eksik olan model farelerde yapılan çalışmalarda, terminal dallara kadar uygun akson yönelimi gözlenmiştir. Bu, yönlendirmenin mezenkimal sinyaller, akson-akson etkileşimleri ve hücre otonom süreçler tarafından gerçekleştirildiğini düşündürmekle birlikte, terminal dal oluşumunda kas kaynaklı sinyallerin önemli olduğu da ortaya konmuştur.
