La demenza a corpi di Lewy (DCL) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dall’accumulo di «corpi di Lewy», composti dalla proteina α-sinucleina, nei neuroni. La DCL comprende due forme cliniche: la demenza a corpi di Lewy (DLB) e la demenza della malattia di Parkinson (PDD).
Negli Stati Uniti ne sono affette circa 1,4 milioni di persone. L’età di insorgenza è di circa 70-85 anni e i maschi rappresentano circa il 60% dei casi. La maggior parte dei casi di DCL non è ereditaria, ma sono state riportate associazioni con i geni LRRK2, APOE, SNCA, SCARB2, MAPT e GBA.
Le caratteristiche cliniche centrali della DLB sono le seguenti quattro.
Fluttuazioni cognitive : l’attenzione e il livello di vigilanza variano di giorno in giorno
Allucinazioni visive ricorrenti : allucinazioni visive ben formate e dettagliate
Disturbo comportamentale del sonno REM (RBD) : messa in atto del contenuto dei sogni durante il sonno
Sintomi parkinsoniani : acinesia, rigidità, tremore e altri sintomi motori
È stato riportato che oltre il 70% dei casi di DLB viene diagnosticato erroneamente alla diagnosi iniziale2). I reperti neuro-oftalmologici svolgono un ruolo importante nella diagnosi e nella gestione della DLB, ma non esistono reperti oftalmologici diagnostici specifici per la DLB.
QQual è la differenza tra demenza a corpi di Lewy (DLB) e demenza da malattia di Parkinson (PDD)?
A
Entrambe sono malattie dello stesso spettro caratterizzate dall’accumulo di corpi di Lewy, ma i criteri diagnostici differiscono. La PDD richiede che i sintomi motori del parkinsonismo siano comparsi almeno un anno prima dell’insorgenza della demenza. Nella DLB, la demenza e i sintomi motori si verificano quasi contemporaneamente, o la demenza precede.
Allucinazioni visive: presenti in circa il 70% dei pazienti con DLB e il 50% con PDD. Le allucinazioni di animali o persone sono le più comuni, con immagini ben formate che compaiono più spesso di notte. Le allucinazioni visive sono state associate a una potenziale disfunzione degli strati retinici interni (visione fotopica e scotopica).
Pareidolia : illusione di vedere oggetti significativi da stimoli visivi ambigui. A differenza delle allucinazioni visive, si verifica in presenza di stimoli sensoriali. È stato dimostrato che il diametro pupillare cambia significativamente prima della comparsa della pareidolia.
Disturbi della visione dei colori : riportati in circa il 65-80% dei pazienti con DLB. La presenza di disturbi della visione dei colori è anche associata a un punteggio basso al MoCA (Montreal Cognitive Assessment).
Disturbi dell’elaborazione visuospaziale : difficoltà nell’esplorazione visiva e nella percezione visiva.
Visione offuscata e occhio secco : dovuti a una ridotta frequenza di ammiccamento.
QQual è la differenza tra allucinazioni visive e pareidolia?
A
Le allucinazioni visive sono un fenomeno in cui si vedono immagini nitide in assenza di stimoli visivi. La pareidolia, invece, è un’illusione in cui, in presenza di stimoli visivi ambigui (macchie sul muro, venature del legno, ecc.), si vedono oggetti significativi (come un volto umano). Entrambe sono caratteristiche della LBD ma i meccanismi di insorgenza sono diversi.
Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante la visita)
Nella LBD si osservano reperti vari sia per quanto riguarda le anomalie palpebrali che quelle dei movimenti oculari.
Reperti palpebrali e del segmento anteriore
Retrazione palpebrale : riportata in circa il 15% dei casi di DLB. Causata da un disturbo motorio sopranucleare (lesione del nucleo della commessura posteriore). Si accompagna a corrugamento della fronte dovuto all’attività del muscolo frontale e della parte superiore dell’orbicolare.
Blefarospasmo : chiusura spasmodica episodica di entrambe le palpebre.
Aprassia dell’apertura palpebrale : incapacità di aprire volontariamente gli occhi.
Riduzione della frequenza di ammiccamento : causa di occhio secco.
Reperti oculomotori
Anomalie delle saccadi : aumento della latenza delle saccadi riflesse e volontarie (correlato alla gravità della malattia). Riduzione della velocità, precisione e aumento della variabilità delle saccadi orizzontali.
Paralisi dello sguardo verso l’alto : relativamente comune nella DCL. Può verificarsi anche nel morbo di Parkinson o con l’invecchiamento.
Peggioramento dell’eteroforia: può peggiorare un’eteroforia preesistente.
I sintomi parkinsoniani della LBD sono più simmetrici in termini di acinesia e rigidità rispetto alla malattia di Parkinson, e il tremore tende ad essere un tremore posturale simmetrico.
Nella DLB sono stati riportati anche disturbi dell’inibizione delle saccadi, disturbi delle saccadi predittive e una ridotta tendenza alle saccadi espresse. Sono stati riportati anche casi di paralisi sopranucleare verticale dello sguardo, ma in questo caso è necessario escludere la paralisi sopranucleare progressiva (PSP). La paralisi dello sguardo verso il basso è più coerente con la PSP che con la LBD.
La causa della LBD è la sovraespressione e l’aggregazione dell’α-sinucleina. L’α-sinucleina è un oligomero proteico coinvolto nel rimodellamento della membrana cellulare alle terminazioni nervose e, quando si aggrega eccessivamente, forma corpi di Lewy. L’accumulo di corpi di Lewy porta alla frammentazione mitocondriale e infine alla morte neuronale.
Il modello di propagazione dei corpi di Lewy è il seguente:
Sito di deposito iniziale: nervo olfattivo, nervo glossofaringeo, nervo vago, formazione reticolare
Diffusione: tronco encefalico → sistema limbico → neocorteccia
I sintomi iniziali corrispondono a questo schema di deposito. Perdita dell’olfatto (nervo olfattivo), stitichezza (nervo vago) e disturbo comportamentale del sonno REM (formazione reticolare) sono tipici.
I principali fattori di rischio sono:
Età: principale fattore di rischio. Età di insorgenza 70-85 anni
Sesso maschile: circa il 60% dei casi
Fattori genetici: i geni GBA, APOE, SNCA, LRRK2, MAPT, SCARB2 sono associati. Tuttavia, la maggior parte dei casi non è ereditaria.
RBD isolato: oltre il 70% dei pazienti con RBD isolato sviluppa una sinucleinopatia entro 12 anni2)
Circa il 75% dei pazienti con DLB presenta sintomi psicotici (incluse allucinazioni visive e deliri)1). Le allucinazioni visive potrebbero essere correlate a una disfunzione retinica sottostante (disfunzione degli strati interni della retina nella visione fotopica e scotopica).
La diagnosi di DLB richiede la presenza di demenza e si basa sulle seguenti quattro caratteristiche cliniche principali.
Fluttuazione delle funzioni cognitive
Allucinazioni visive ricorrenti
Disturbo comportamentale del sonno REM (RBD)
Sintomi parkinsoniani
La presenza di due o più caratteristiche centrali, o di una caratteristica centrale più uno o più biomarcatori indicativi, corrisponde a una DLB «probabile». Una sola caratteristica centrale, o solo uno o più biomarcatori indicativi, corrisponde a una DLB «possibile».
Sono stati identificati tre sottotipi di DLB prodromica (tipo MCI, tipo delirio, tipo sintomi psichiatrici), che aiutano a evitare farmaci controindicati e a pianificare l’assistenza grazie alla diagnosi precoce2).
PET/SPECT : mostrano una riduzione del metabolismo nel lobo occipitale e una ridotta captazione del trasportatore della dopamina nei gangli della base
RM : atrofia di amigdala, striato, substantia innominata, ipotalamo e mesencefalo dorsale. Nella DLB con disturbo della visione dei colori è stata riportata anche una riduzione volumetrica del giro temporale trasverso destro/giro temporale superiore
Scintigrafia miocardica con MIBG : mostra una ridotta captazione che riflette una disfunzione del sistema nervoso simpatico cardiaco
EEG (elettroencefalogramma) : marcata attività lenta posteriore, variazioni periodiche nella banda pre-alfa-theta
Polisonnografia notturna (PSG) : conferma del sonno REM senza atonia muscolare
Tomografia a coerenza ottica (OCT): si osserva un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL). L’assottigliamento del complesso dello strato plessiforme interno delle cellule gangliari (GCIPL) intorno alla fovea, in particolare nei 3 mm centrali, è marcato. L’assottigliamento dell’RNFL è correlato a una maggiore riduzione della funzione cognitiva, dell’acuità visiva a basso contrasto e della percezione visiva.
Paralisi dello sguardo verso il basso compatibile con PSP
Atrofia multisistemica (MSA)
Sintomi cerebellari e disautonomia predominanti
Demenza vascolare
Declino cognitivo a gradini
Nella PSP, la paralisi dello sguardo verso il basso compare precocemente e, con il progredire, anche lo sguardo verso l’alto e orizzontale viene compromesso. Alla fine, entrambi gli occhi sono quasi fissati in posizione di abduzione dalla linea mediana. Poiché nella PSP si osservano anche blefarospasmo, aprassia dell’apertura palpebrale e retrazione palpebrale, la presenza o l’assenza di paralisi dello sguardo verso il basso è la chiave per la diagnosi differenziale.
Inibitori della colinesterasi : vengono utilizzati principalmente rivastigmina e donepezil. Oltre a migliorare le funzioni cognitive e generali, sono efficaci nel ridurre l’apatia (perdita di motivazione), le allucinazioni visive e i deliri. Tuttavia, in alcuni casi i sintomi psicotici non migliorano nemmeno con gli inibitori della colinesterasi 1).
Prescrizione di occhiali monofocali : se un paziente con DCL necessita di occhiali, prescrivere occhiali monofocali anziché bifocali o trifocali. A causa dell’alto rischio di cadute dovuto ai sintomi motori generali, l’uso di lenti bifocali peggiora ulteriormente il rischio.
Occhio secco : uso di lacrime artificiali per la riduzione della frequenza di ammiccamento.
QPerché si raccomandano occhiali monofocali anziché bifocali?
A
I pazienti con LBD presentano un alto rischio di caduta a causa dei sintomi parkinsoniani (congelamento, instabilità posturale, ecc.). Le lenti bifocali o trifocali alterano la visione del suolo e aumentano ulteriormente il rischio di caduta, pertanto si raccomandano occhiali monofocali.
QEsiste un antipsicotico sicuro per i pazienti con DLB?
A
Non esiste un antipsicotico completamente sicuro, ma quetiapina e clozapina sono considerati relativamente sicuri. Oltre agli antipsicotici, anche i farmaci antiparkinsoniani e i gabapentinoidi (mirogabalina, pregabalina) possono indurre sintomi psicotici a basse dosi 3), richiedendo cautela nella somministrazione di qualsiasi farmaco.
L’α-sinucleina, componente principale dei corpi di Lewy, è un oligomero proteico coinvolto nel rimodellamento della membrana cellulare alle terminazioni nervose. Quando l’α-sinucleina sovraespressa si aggrega, forma corpi di Lewy insolubili, portando alla frammentazione mitocondriale e alla morte neuronale.
Nella DLB, gli aggregati di α-sinucleina si accumulano ad alta concentrazione nelle terminazioni presinaptiche. Il numero di corpi di Lewy nella corteccia è basso rispetto al numero totale di neuroni e non è direttamente correlato al grado di compromissione cognitiva 3).
Meccanismo di insorgenza delle allucinazioni visive
Le allucinazioni visive sono considerate un fenomeno multifattoriale che coinvolge molteplici meccanismi.
Disfunzione dello strato interno della retina: è stata dimostrata un’associazione con la disfunzione dello strato interno della retina nella visione fotopica e scotopica.
Variazione del diametro pupillare: è stato riportato che il diametro pupillare cambia significativamente prima della comparsa della pareidolia.
Ipometabolismo del lobo occipitale: riflette un disturbo dell’elaborazione delle informazioni visive.
Nella LBD, i disturbi dei movimenti oculari si presentano come un disturbo motorio sopranucleare.
Retrazione palpebrale : dovuta a lesione del nucleo della commessura posteriore
Anomalia delle saccadi : coinvolge la lesione delle vie che vanno dal campo oculare frontale (area di Brodmann 8) e dal campo oculare occipitale (area di Brodmann 19) alla formazione reticolare pontina paramediana del tronco encefalico. Il campo oculare frontale guida i movimenti oculari saccadici verso il lato controlaterale, mentre il campo oculare occipitale guida i movimenti di inseguimento liscio verso il lato ipsilaterale
Base neurale dei disturbi della visione dei colori : nei pazienti con DLB con disturbi della visione dei colori, è stata riportata una riduzione volumetrica del giro temporale trasverso destro / giro temporale superiore alla RM volumetrica cerebrale
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La pimavanserina è un agonista inverso selettivo del recettore 5-HT2A della serotonina, un nuovo antipsicotico di seconda generazione che non si lega ai recettori della dopamina. È stato approvato dalla FDA nel 2016 per il trattamento della psicosi nella demenza da malattia di Parkinson.
Rothenberg et al. (2023) hanno somministrato pimavanserin a 4 pazienti con DLB resistenti agli inibitori della colinesterasi e agli antipsicotici convenzionali. Tre pazienti (75%) hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi psicotici (riduzione di allucinazioni, deliri, disagio e agitazione), e la tollerabilità del pimavanserin è stata buona in tutti e 4 i pazienti. Non è stato osservato alcun peggioramento dei sintomi motori1).
Tholanikunnel et al. (2023) hanno riportato casi clinici di tre sottotipi di DLB prodromico (tipo ad esordio MCI, tipo ad esordio delirante, tipo ad esordio psichiatrico). I criteri diagnostici di ricerca per MCI-LB (pubblicati nel 2020) utilizzano, oltre al lieve deterioramento cognitivo, quattro caratteristiche principali (fluttuazioni cognitive, allucinazioni visive, RBD, sintomi parkinsoniani) e tre biomarcatori indicatori (DAT-scan, scintigrafia miocardica MIBG, PSG). La diagnosi precoce consentirebbe di evitare antipsicotici controindicati e di pianificare le cure anticipate2).
Kanemoto et al. (2025) hanno riportato casi di pazienti con DLB in cui la somministrazione di basse dosi di gabapentinoidi (mirogabalina 15 mg/die, pregabalin 25 mg/die) ha provocato allucinazioni, deliri e irritabilità, che sono scomparsi dopo la sospensione. Poiché nella DLB si accumulano aggregati di α-sinucleina nei terminali presinaptici, potrebbe essersi verificata una reazione di ipersensibilità ai gabapentinoidi che agiscono sui terminali presinaptici3).
Rothenberg KG, McRae SG, Dominguez-Colman LM, Shutes-David A, Tsuang DW. Pimavanserin treatment for psychosis in patients with dementia with Lewy bodies: a case series. Am J Case Rep. 2023;24:e939806.
Tholanikunnel T, Chapin B, Armstrong M. Prodromal dementia with Lewy bodies: a case series of the 3 prodromal types from clinical practice. Case Rep Neurol. 2023;15:343-350.
Kanemoto H, Akiyama T, Taomoto D, Ikeda M. A case of dementia with Lewy bodies with psychosis induced by low-dose gabapentinoids. BMC Psychiatry. 2025;25:491.
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