La distrofia miotonica (DM) è una malattia multisistemica caratterizzata principalmente da atrofia muscolare, debolezza muscolare e miotonia (rigidità muscolare). È ereditaria con trasmissione autosomica dominante ed è causata dall’espansione di sequenze nucleotidiche ripetute.
Esistono principalmente due tipi di DM. La DM1 (malattia di Steinert) è causata dall’espansione della ripetizione CTG nel gene DMPK sul cromosoma 19, mentre la DM2 è causata dall’espansione della ripetizione CCTG nel gene CNPB sul cromosoma 3.
Epidemiologia: la prevalenza della DM in Europa era stimata in circa 1 persona su 8.000. Tuttavia, recenti studi genetici suggeriscono che la frequenza delle mutazioni potrebbe arrivare a 1 su 2.760, indicando una possibile prevalenza più alta.
Poiché la DM è una malattia multisistemica, i sintomi oculari sono gestiti come parte del quadro generale. La cataratta è la complicanza oftalmica più frequente e talvolta è il primo sintomo che porta il paziente a consultare un oculista prima della diagnosi della malattia sistemica.
QQuali sintomi sistemici sono associati alla distrofia miotonica?
A
I sintomi includono debolezza muscolare scheletrica, miotonia, ptosi palpebrale, facies a scure, alopecia giovanile, disturbi della conduzione cardiaca, problemi respiratori, disturbi del sonno, anomalie endocrine e disfunzioni cognitive. La DM1 è più precoce e grave della DM2, con le complicanze cardiache come principale causa di morte.
Il sintomo più comunemente riferito è la riduzione dell’acuità visiva dovuta alla progressione della cataratta. Altri sintomi includono:
Ptosi palpebrale: ptosi miogenica causata dalla debolezza del muscolo elevatore della palpebra superiore. Il paziente avverte difficoltà ad aprire l’occhio.
Diplopia: causata da disturbi del movimento oculare dovuti a debolezza muscolare extraoculare o miotonia.
Fotofobia: nei casi con distrofia endoteliale di Fuchs, al risveglio può verificarsi un edema corneale temporaneo, rendendo la visione offuscata.
Scarsa risposta ai midriatici: a causa della tendenza alla miosi, la dilatazione pupillare con i normali midriatici può essere insufficiente.
Tipo Vogt: opacità granulare policromatica dello strato corticale superficiale. Si osserva prevalentemente nella corteccia superficiale della zona pupillare ed è ben visibile con l’illuminazione a luce trasmessa. È necessaria la diagnosi differenziale con i focal dots della cataratta senile.
Tipo Fleischer: opacità fibrosa dello strato corticale posteriore superficiale. Si osserva con l’illuminazione a luce trasmessa come un’opacità stellata che si estende lungo la sutura a Y. Con il progredire, diventa un’opacità fibrosa bianca, causando un grave deficit visivo.
Annessi oculari e segmento anteriore
Ptosi palpebrale: spesso miogenica e bilaterale. Può essere accompagnata da caduta delle sopracciglia dovuta a debolezza del muscolo frontale.
Miosi: mostra una dilatazione pupillare incompleta anche dopo somministrazione di farmaci midriatici. Si ritiene che sia causata da una disfunzione del muscolo dilatatore della pupilla.
Ipotonia oculare: la pressione intraoculare media nei pazienti con DM è circa il 23% inferiore rispetto ai soggetti sani. Una delle cause è considerata il distacco del corpo ciliare.
Distrofia endoteliale di Fuchs (FECD): la frequenza di FECD nei pazienti con DM1 è stimata fino al 46%. È stato scoperto che l’espansione della tripletta CTG nel gene DMPK può causare sintomi clinici di FECD attraverso tossicità mediata da RNA. Questa è una complicanza oftalmica importante e recentemente riconosciuta.
Retinopatia pigmentosa: può presentare aspetti simili alla distrofia pattern con alterazioni maculari a farfalla. Non è un reperto costante né in DM1 né in DM2, e l’aspetto è variabile.
Disturbi della motilità oculare: si osservano anomalie della velocità delle saccadi e miotonia dei muscoli extraoculari. La paralisi oculomotoria isolata è relativamente rara, ma sono stati riportati vari pattern.
QIn quale fase della DM compare la cataratta?
A
La cataratta compare relativamente presto sia nella DM1 che nella DM2. In particolare nella DM2, la cataratta può essere il primo sintomo d’esordio. La morfologia dell’opacità (tipo Vogt, tipo Fleischer) è caratteristica e spesso porta alla scoperta della malattia sistemica.
La DM1 è una malattia ereditaria causata dall’espansione della ripetizione CTG nel gene DMPK, mentre la DM2 è causata dall’espansione della ripetizione CCTG nel gene CNPB. La trasmissione è autosomica dominante e si osserva familiarità.
Il meccanismo di insorgenza dell’opacità del cristallino non è ancora completamente chiarito, ma si ritiene che i seguenti fattori siano coinvolti.
Tossicità dell’RNA: l’RNA prodotto dalle ripetizioni anormalmente allungate si accumula nel nucleo, compromettendo la funzione delle proteine leganti l’RNA.
Anomalie di splicing: a causa della disfunzione delle proteine leganti l’RNA (come MBNL1), lo splicing delle proteine del cristallino risulta alterato.
Anomalie dei canali ionici: sono coinvolti difetti primari dei canali del sodio e del cloro nella membrana delle cellule muscolari.
Per quanto riguarda l’associazione con FECD, è stato dimostrato che l’espansione della ripetizione CTG nel gene DMPK, causa della DM1, può provocare i sintomi clinici della FECD, probabilmente attraverso tossicità mediata dall’RNA. Sebbene la FECD sia anche associata all’espansione della ripetizione CTG nel gene TCF4, si ritiene che nei pazienti con DM il meccanismo sia diverso.
La diagnosi di DM viene effettuata principalmente attraverso una valutazione neurologica, ma spesso i reperti oculari rappresentano il punto di partenza per la diagnosi.
Test genetico: la misurazione del numero di ripetizioni CTG nel gene DMPK (DM1) o del numero di ripetizioni CCTG nel gene CNPB (DM2) fornisce la diagnosi definitiva. Normalmente il numero di ripetizioni CTG è compreso tra 5 e 35, ma nella DM1 supera ampiamente questo intervallo.
Elettromiografia (EMG): mostra scariche miotoniche e potenziali di unità motoria di breve durata. Con la diffusione dei test genetici, è ora considerato un ausilio diagnostico.
Elettrocardiogramma (ECG): è estremamente importante per la valutazione dei disturbi della conduzione cardiaca e dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti con DM.
Riportato un valore inferiore del 23% rispetto ai soggetti sani
L’opacità della cataratta è caratteristica. Sotto midriasi si osservano opacità granulari policromatiche (tipo Vogt) e opacità stellari della corteccia posteriore (tipo Fleischer). Anche la cataratta paratiroidea presenta reperti simili, quindi è necessaria una diagnosi differenziale, ma può essere determinata dalla combinazione dei reperti sistemici.
Attualmente non esiste una terapia modificante la malattia per la DM. La gestione si basa principalmente sul trattamento sintomatico di ciascun sintomo.
La cataratta che influisce sulla funzione visiva viene trattata con un intervento di cataratta (facoemulsificazione). La progressione è relativamente lenta, ma quando l’opacità di tipo Fleischer progredisce, si verifica un deterioramento della funzione visiva e diventa necessario un intervento chirurgico.
Avvertenze anestesiologiche: I pazienti con DM mostrano una sensibilità molto elevata agli effetti depressivi respiratori di sedativi, ipnotici e oppioidi. Evitare l’uso di succinilcolina poiché può causare reazioni imprevedibili. Anche gli antagonisti dei bloccanti neuromuscolari (neostigmina) possono peggiorare la miotonia. È preferibile eseguire l’intervento con anestesia locale (anestesia topica o peribulbare) quando possibile. Per l’intervento di cataratta è stata riportata l’efficacia e la sicurezza dell’anestesia peribulbare con ropivacaina.
Trattamento della ptosi palpebrale e dei disturbi della motilità oculare
La correzione chirurgica è indicata quando la ptosi palpebrale o la ptosi delle sopracciglia influenzano la funzione visiva. L’intervento di strabismo è raramente indicato.
QLa chirurgia della cataratta può essere eseguita in sicurezza nei pazienti con DM?
A
Utilizzando l’anestesia locale, la chirurgia della cataratta può essere eseguita in sicurezza anche nei pazienti con DM. Tuttavia, è importante la collaborazione con un anestesista e un internista esperti in DM; se è necessaria l’anestesia generale, si raccomanda l’uso di anestetici volatili come desflurano o sevoflurano, oppioidi a durata d’azione ultracorta (remifentanil) e miorilassanti non depolarizzanti (vecuronio, rocuronio).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
La patologia di base della DM è la tossicità mediata dall’RNA (RNA-mediated toxicity) prodotta da sequenze di nucleotidi ripetuti anormalmente allungati.
Meccanismo molecolare della DM1: l’espansione della ripetizione CTG nella regione 3’ non tradotta del gene DMPK produce RNA ripetuti CUG (r(CUG)n) che formano foci di RNA nel nucleo. Questi foci di RNA sequestrano e inattivano proteine leganti l’RNA come MBNL1 (Muscleblind-like 1). Di conseguenza, lo splicing pre-mRNA di numerosi geni regolati da MBNL1 (canale del cloro ClC-1, recettore dell’insulina, ecc.) diventa anomalo. Lo splicing anomalo di ClC-1 è la causa diretta della miotonia del muscolo scheletrico.
Relazione con i sintomi oculari:
Cataratta: si ritiene che una disregolazione dello splicing delle proteine del cristallino causi la caratteristica opacità granulare policromatica (tipo Vogt).
Distrofia endoteliale di Fuchs: l’espansione CTG nel gene DMPK causa disfunzione delle cellule endoteliali corneali tramite tossicità dell’RNA. È un percorso diverso dall’espansione del gene TCF4 (principale causa di FECD isolata).
Ipotonia oculare: una disfunzione miogenica del corpo ciliare può ridurre la produzione di umore acqueo. Alcuni studi hanno riscontrato distacco del corpo ciliare in tutti i pazienti con DM1, suggerendo che sia la causa dell’ipotonia.
Miosi: si ritiene che sia causata da una disfunzione della muscolatura liscia del muscolo dilatatore della pupilla.
Differenza con DM2: nel DM2 si formano foci di RNA con sequenze a 4 basi contenenti l’espansione CCTG. La cataratta è presente sia nel DM1 che nel DM2, ma nel DM2 la frequenza di complicanze sistemiche come disturbi della conduzione cardiaca e declino cognitivo è inferiore rispetto al DM1, e anche la gravità tende a essere minore.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)
Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati all’RNA con ripetizioni CUG sono in fase di studio. Modelli animali hanno mostrato miglioramento della miotonia e correzione delle anomalie di splicing. L’applicazione ai sintomi oculari è attesa per future ricerche.
Si stanno esplorando approcci per modificare direttamente la regione di espansione delle ripetizioni CTG. La ricerca è attualmente a livello di modelli cellulari e animali.
Ricerca correlata alla distrofia endoteliale corneale di Fuchs
Sta emergendo una base molecolare comune tra DM1 e FECD. Sono in corso screening per FECD nei portatori di mutazioni DMPK e la ricerca di bersagli terapeutici condivisi.
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