Миотоническая дистрофия (DM) — это мультисистемное заболевание, основными симптомами которого являются атрофия скелетных мышц, мышечная слабость и миотония (мышечное напряжение). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызывается экспансией повторяющихся нуклеотидных последовательностей.
Существует два основных типа DM. DM1 (болезнь Штейнерта) вызывается экспансией повторов CTG в гене DMPK на 19-й хромосоме, а DM2 вызывается экспансией повторов CCTG в гене CNPB на 3-й хромосоме.
Эпидемиология: Распространенность DM в Европе оценивалась примерно как 1 на 8000 человек. Однако недавние генетические исследования показали, что частота мутаций может достигать 1 на 2760 человек, что указывает на возможную более высокую фактическую распространенность.
Поскольку DM является мультисистемным заболеванием, глазные симптомы рассматриваются как часть общего ведения болезни. Катаракта является наиболее частым офтальмологическим осложнением, и иногда она становится первым симптомом, побуждающим пациента обратиться к офтальмологу до выявления системных проявлений.
Симптомы включают мышечную слабость, миотонию, птоз, лицо топорного вида, раннее облысение, нарушения сердечной проводимости, дыхательные расстройства, нарушения сна, эндокринные аномалии и когнитивные нарушения. DM1 обычно начинается раньше и протекает тяжелее, чем DM2, причем сердечные осложнения являются основной причиной смерти.
Наиболее частой жалобой при прогрессировании катаракты является снижение остроты зрения. Также наблюдаются следующие симптомы:
Птоз: миогенный птоз, обусловленный слабостью мышцы, поднимающей верхнее веко. Ощущение, что глаз трудно открыть.
Диплопия: возникает из-за нарушения подвижности глаз, вызванного слабостью или миотонией наружных глазных мышц.
Светобоязнь: у пациентов с сопутствующей дистрофией эндотелия роговицы Фукса после пробуждения может возникать временный отек роговицы, вызывающий ухудшение зрения.
Слабая реакция на мидриатики: из-за склонности к миозу обычные мидриатики могут недостаточно расширять зрачок.
Тип Фогта: полихроматические зернистые помутнения в поверхностных слоях коры. Чаще всего в поверхностной коре зрачковой области, хорошо видны при просвечивании. Требуется дифференциация от фокальных точек возрастной катаракты.
Тип Флейшера: фиброзные помутнения в поверхностных слоях задней коры. При просвечивании видны как звездчатые помутнения, распространяющиеся вдоль Y-образного шва. При прогрессировании становятся белыми фиброзными помутнениями, вызывая выраженные нарушения зрительных функций.
Придатки глаза и передний отрезок
Птоз: чаще миогенный и двусторонний. Может сопровождаться опущением бровей из-за слабости лобной мышцы.
Миоз: неполное расширение зрачка даже после медикаментозного мидриаза. Предположительно вызван дисфункцией мышцы, расширяющей зрачок.
Гипотония глаза: среднее внутриглазное давление у пациентов с ДМ примерно на 23% ниже, чем у здоровых. Одной из причин считается отслойка цилиарного тела.
Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD): частота FECD у пациентов с ДМ1 оценивается до 46%. Установлено, что удлинение повторов CTG в гене DMPK может вызывать клинические проявления FECD через РНК-опосредованную токсичность. Это важное и недавно признанное офтальмологическое осложнение.
Пигментная ретинопатия: может проявляться признаками, напоминающими патерн-дистрофию с изменениями желтого пятна в виде бабочки. Этот признак не является постоянным ни при ДМ1, ни при ДМ2, и его внешний вид разнообразен.
Нарушение движений глаз: наблюдаются аномалии скорости саккад и миотония наружных глазных мышц. Изолированный паралич глазных мышц встречается относительно редко, но описаны различные паттерны.
QНа каком этапе ДМ появляется катаракта?
A
Катаракта появляется относительно рано как при ДМ1, так и при ДМ2. Особенно при ДМ2 катаракта может быть первым симптомом. Морфология помутнений (тип Фогта, тип Флейшера) характерна и часто служит ключом к выявлению системного заболевания.
DM1 вызывается экспансией повторов CTG в гене DMPK, а DM2 — экспансией повторов CCTG в гене CNPB. Это наследственные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, наблюдаются семейные случаи.
Механизм развития помутнения хрусталика до конца не изучен, но предполагаются следующие факторы:
РНК-токсичность: РНК, образующаяся из аномально удлиненных повторов, накапливается в ядре и нарушает функцию РНК-связывающих белков.
Аномалия сплайсинга: из-за нарушения функции РНК-связывающих белков (например, MBNL1) происходит аномальный сплайсинг белков хрусталика.
Аномалия ионных каналов: первичный дефект натриевых и хлоридных каналов мембраны мышечных клеток играет роль.
Что касается связи с FECD, было показано, что экспансия CTG-повторов в гене DMPK, вызывающая DM1, может вызывать клинические проявления FECD, вероятно, через РНК-опосредованную токсичность. FECD также связана с экспансией CTG-повторов в гене TCF4, но считается, что у пациентов с DM она возникает по другому механизму.
Генетическое тестирование: измерение числа повторов CTG в гене DMPK (ДМ1) или CCTG в гене CNBP (ДМ2) является окончательным диагнозом. В норме число повторов CTG составляет 5–35, но при ДМ1 оно значительно превышает этот показатель.
Электромиография (ЭМГ): выявляются миотонические разряды и потенциалы двигательных единиц короткой длительности. В настоящее время, с распространением генетического тестирования, этот метод используется как вспомогательный для диагностики.
ЭКГ: крайне важна для оценки нарушений проводимости сердца, должна проводиться всем пациентам с ДМ.
Звездчатые помутнения по ходу Y-образного шва и др.
Исследование эндотелия роговицы
Оценка наличия FECD
Снижение количества эндотелиальных клеток
Измерение внутриглазного давления
Подтверждение низкого внутриглазного давления
Сообщается о снижении на 23% по сравнению со здоровыми
Помутнения при катаракте имеют характерный вид. При расширенном зрачке выявляются полихроматические зернистые помутнения (тип Фогта) и звездчатые помутнения задней коры (тип Флейшера). Гипопаратиреоидная катаракта также имеет сходные проявления, поэтому требуется дифференциальная диагностика, но её можно провести на основе сочетания системных признаков.
Катаракта, влияющая на зрительную функцию, лечится хирургическим путем (факоэмульсификация). Прогрессирование относительно медленное, но при прогрессировании помутнения по типу Флейшера возникает снижение зрительной функции, и требуется операция.
Особенности анестезии: пациенты с ДМ очень чувствительны к угнетению дыхания седативными, снотворными и опиоидами. Следует избегать сукцинилхолина из-за возможности непредсказуемых реакций. Антидоты миорелаксантов (неостигмин) также могут усугубить миотонию. Операцию желательно проводить под местной анестезией (инстилляционная, перибульбарная). При хирургии катаракты сообщается об эффективности и безопасности перибульбарной анестезии с ропивакаином.
При птозе или опущении бровей, влияющих на зрительную функцию, показана хирургическая коррекция. Операции по поводу косоглазия показаны редко.
QМожно ли безопасно проводить операцию по удалению катаракты пациентам с ДМ?
A
С использованием местной анестезии операция по удалению катаракты может быть безопасно выполнена у пациентов с ДМ. Однако важно сотрудничество с анестезиологом и терапевтом, знакомыми с ДМ. При необходимости общей анестезии рекомендуется применение летучих анестетиков, таких как десфлуран или севофлуран, ультракороткого опиоида (ремифентанила) и недеполяризующих миорелаксантов (векурония, рокурония).
Основным патологическим состоянием ДМ является токсичность, вызванная РНК, продуцируемой аномально удлиненными повторяющимися нуклеотидными последовательностями (RNA-mediated toxicity).
Молекулярный механизм ДМ1: CUG-повторяющаяся РНК (r(CUG)n), продуцируемая удлинением CTG-повторов в 3’-нетранслируемой области гена DMPK, образует ядерные РНК-фокусы. Эти РНК-фокусы секвестрируют и инактивируют РНК-связывающие белки, такие как MBNL1 (Muscleblind-like 1). В результате нарушается сплайсинг пре-мРНК многих генов, контролируемых MBNL1 (хлорный канал ClC-1, рецептор инсулина и др.). Аномальный сплайсинг ClC-1 является прямой причиной скелетно-мышечной миотонии.
Связь с глазными симптомами:
Катаракта: Считается, что нарушение регуляции сплайсинга белков хрусталика вызывает характерное полихроматическое зернистое помутнение (тип Фогта).
Дистрофия эндотелия роговицы Фукса: Экспансия CTG-повторов в гене DMPK вызывает дисфункцию клеток эндотелия роговицы через РНК-токсичность. Это отличается от пути, связанного с экспансией в гене TCF4 (основная причина изолированной FECD).
Гипотония: Возможно снижение продукции водянистой влаги из-за миогенного поражения цилиарного тела. Некоторые исследования показывают, что у всех пациентов с ДМ1 наблюдается цилиарное отслоение, что предполагает его роль в патогенезе гипотонии.
Миоз: Считается, что причиной является поражение гладких мышц дилататора зрачка.
Различия с DM2: при DM2 образуются РНК-фокусы из четырехнуклеотидных повторов CCTG. Катаракта встречается как при DM1, так и при DM2, но при DM2 частота системных осложнений, таких как нарушения сердечной проводимости и снижение когнитивных функций, ниже, а тяжесть течения обычно меньше.
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Исследуются антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), нацеленные на РНК с повторяющимися последовательностями CUG. На животных моделях показано улучшение миотонии и коррекция нарушений сплайсинга. Применение при глазных симптомах ожидает дальнейших исследований.
Молекулярная общность между ДМ1 и эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса (FECD) становится все более очевидной. Проводится скрининг FECD у носителей мутации DMPK, а также поиск общих терапевтических мишеней.
Moshirfar M, Webster CR, Seitz TS, Ronquillo YC, Hoopes PC. Ocular Features and Clinical Approach to Cataract and Corneal Refractive Surgery in Patients with Myotonic Dystrophy.Clin Ophthalmol. 2022;16:2837-2842. PMID: 36046572. DOI: 10.2147/OPTH.S372633
Winkler NS, Milone M, Martinez-Thompson JM, Raja H, Aleff RA, Patel SV, Fautsch MP, Wieben ED, Baratz KH. Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy in Patients With Myotonic Dystrophy, Type 1.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(7):3053-3057. PMID: 30025114. DOI: 10.1167/iovs.17-23160
Mootha VV, Hansen B, Rong Z, Mammen PP, Zhou Z, Xing C, Gong X. Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy and RNA Foci in Patients With Myotonic Dystrophy.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(11):4579-4585. PMID: 28886202. DOI: 10.1167/iovs.17-22350
Pagoulatos D, Kapsala Z, Makri OE, Georgakopoulos CD. Christmas tree cataract and myotonic dystrophy type 1.Eye (Lond). 2018;32(11):1794-1795. PMID: 29988074. DOI: 10.1038/s41433-018-0161-9
Kubo K, Oie Y, Koto R, Nishida N, Kai C, Maeno S, Kubota T, Nakamori M, Takahashi MP, Tsujikawa M, Nishida K. Analysis of Corneal Phenotypes in Japanese Patients With Myotonic Dystrophy Type 1.Cornea. 2025;44(4):427-433. PMID: 39167633. DOI: 10.1097/ICO.0000000000003679
Kimizuka Y, Kiyosawa M, Tamai M, Takase S. Retinal changes in myotonic dystrophy. Clinical and follow-up evaluation.Retina. 1993;13(2):129-135. PMID: 8337494.
Wong VA, Beckingsale PS, Oley CA, Sullivan TJ. Management of myogenic ptosis.Ophthalmology. 2002;109(5):1023-1031. PMID: 11986113. DOI: 10.1016/s0161-6420(02)01009-6
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
