La distrofia miotónica (DM) es una enfermedad multisistémica caracterizada por atrofia muscular, debilidad muscular y miotonía. Se hereda de forma autosómica dominante y es causada por la expansión de secuencias repetitivas de nucleótidos.
Existen dos tipos principales de DM. La DM1 (enfermedad de Steinert) es causada por una expansión de repeticiones CTG en el gen DMPK en el cromosoma 19, mientras que la DM2 es causada por una expansión de repeticiones CCTG en el gen CNPB en el cromosoma 3.
Epidemiología: La prevalencia de DM en Europa se estimó en aproximadamente 1 de cada 8,000 personas. Sin embargo, estudios genéticos recientes sugieren que la frecuencia de mutación podría llegar a 1 de cada 2,760, lo que indica que la prevalencia real podría ser mayor.
Dado que la DM es una enfermedad multisistémica, los síntomas oculares se manejan como parte del tratamiento general de la enfermedad. Las cataratas son la complicación oftalmológica más frecuente y, a veces, pueden ser el síntoma inicial que lleva al paciente a consultar al oftalmólogo antes de que se detecten los síntomas sistémicos.
Q¿Qué síntomas sistémicos se asocian con la distrofia miotónica?
A
Estos incluyen una amplia variedad de síntomas como debilidad muscular esquelética, miotonía, ptosis, facies de hacha, alopecia prematura, trastornos de la conducción cardíaca, insuficiencia respiratoria, trastornos del sueño, anomalías endocrinas y disfunción cognitiva. La DM1 tiene un inicio más temprano y es más grave que la DM2, siendo las complicaciones cardíacas la principal causa de muerte.
Fotofobia: En casos complicados con distrofia endotelial corneal de Fuchs, puede ocurrir edema corneal temporal después de despertar, dificultando la visión.
Mala respuesta a midriáticos: Debido a una tendencia a la miosis, la dilatación con midriáticos estándar puede ser insuficiente.
Tipo Vogt: Opacidades granulares policromáticas en la corteza superficial. Comunes en la corteza superficial del área pupilar y bien observadas por retroiluminación. Es necesario diferenciar de los puntos focales de la catarata relacionada con la edad.
Tipo Fleischer: Opacidades fibrosas en la corteza posterior superficial. Se pueden observar por retroiluminación como opacidades estelares que se extienden a lo largo de la sutura en Y. Al progresar, se convierten en opacidades fibrosas blancas, causando deterioro visual severo.
Anejos oculares y segmento anterior
Ptosis: De origen miogénico y a menudo bilateral. También puede acompañarse de caída de las cejas por debilidad del músculo frontal.
Miosis: Muestra midriasis incompleta incluso después de la dilatación farmacológica. Se cree que es causada por disfunción del músculo dilatador de la pupila.
Hipotensión ocular: La presión intraocular media en pacientes con DM es aproximadamente un 23% más baja que en individuos sanos. Se considera que el desprendimiento del cuerpo ciliar es una de las causas.
Distrofia endotelial corneal de Fuchs (FECD): La frecuencia de FECD en pacientes con DM1 se estima hasta en un 46%. Se ha descubierto que la expansión de repeticiones CTG en el gen DMPK puede causar síntomas clínicos de FECD a través de toxicidad mediada por ARN. Esta es una complicación oftálmica importante y recientemente reconocida.
Retinopatía pigmentaria: Puede presentar hallazgos similares a la distrofia en patrón con cambios maculares en forma de mariposa. No es un hallazgo consistente ni en DM1 ni en DM2, y su apariencia es variable.
Trastornos de la motilidad ocular: Se observan anomalías en la velocidad de los movimientos sacádicos y miotonía de los músculos extraoculares. La parálisis ocular aislada es relativamente rara, pero se han reportado varios patrones.
Q¿En qué etapa de la DM aparece la catarata?
A
Las cataratas aparecen relativamente temprano tanto en DM1 como en DM2. En DM2, la catarata puede ser el primer síntoma de presentación. Los patrones de opacificación característicos (tipo Vogt, tipo Fleischer) a menudo conducen al descubrimiento de la enfermedad sistémica.
DM1 es causada por una expansión de la repetición CTG en el gen DMPK, y DM2 por una expansión de la repetición CCTG en el gen CNBP. Ambas son enfermedades hereditarias autosómicas dominantes con ocurrencia familiar.
La patogénesis de la opacificación del cristalino no se comprende completamente, pero se consideran los siguientes factores.
Toxicidad del ARN: El ARN producido a partir de repeticiones anormalmente expandidas se acumula en el núcleo, afectando la función de las proteínas de unión al ARN.
Anomalía de empalme: La disfunción de las proteínas de unión a ARN (como MBNL1) provoca un empalme anormal de las proteínas del cristalino.
Anomalía de los canales iónicos: Están implicados defectos primarios en los canales de sodio y cloro de la membrana de las células musculares.
En cuanto a la asociación con FECD, se ha demostrado que la expansión de repeticiones CTG en DMPK, la mutación causante de DM1, puede provocar síntomas clínicos de FECD, probablemente a través de toxicidad mediada por ARN. Aunque la FECD también se asocia con la expansión de repeticiones CTG en el gen TCF4, se cree que ocurre por un mecanismo diferente en pacientes con DM.
Prueba genética: La medición del número de repeticiones CTG en el gen DMPK (DM1) o CCTG en el gen CNPB (DM2) proporciona el diagnóstico definitivo. Normalmente, las repeticiones CTG son de 5 a 35, pero en DM1 superan ampliamente este rango.
Electromiografía (EMG): Muestra descargas miotónicas y potenciales de unidad motora de corta duración. Con la generalización de las pruebas genéticas, ahora se considera una herramienta diagnóstica complementaria.
Electrocardiograma: Extremadamente importante para evaluar trastornos de la conducción cardíaca; debe realizarse en todos los pacientes con DM.
Se ha reportado un 23% más bajo que en individuos sanos
El patrón de opacidad de las cataratas es característico. Bajo midriasis, se observan opacidades granulares policromáticas (tipo Vogt) y opacidades estrelladas corticales posteriores (tipo Fleischer). La catarata paratiroidea presenta hallazgos similares y requiere diferenciación, pero puede distinguirse por la combinación de hallazgos sistémicos.
Las cataratas que afectan la función visual se tratan con cirugía de cataratas (facoemulsificación). La progresión es relativamente lenta, pero si las opacidades de tipo Fleischer progresan, se produce una disminución de la función visual y se requiere cirugía.
Precauciones anestésicas: Los pacientes con DM muestran una sensibilidad muy alta a los efectos depresores respiratorios de sedantes, hipnóticos y opioides. Evite la succinilcolina, ya que puede causar reacciones impredecibles. Los antagonistas de los bloqueadores neuromusculares (neostigmina) también pueden empeorar la miotonía. La cirugía debe realizarse idealmente bajo anestesia local (anestesia tópica o peribulbar). Se ha informado la eficacia y seguridad de la anestesia peribulbar con ropivacaína para la cirugía de cataratas.
Tratamiento de la ptosis y los trastornos de la motilidad ocular
La reparación quirúrgica está indicada cuando la ptosis palpebral o la ptosis de las cejas afectan la función visual. La cirugía de estrabismo rara vez está indicada.
Q¿Se puede realizar la cirugía de cataratas de forma segura en pacientes con DM?
A
Mediante el uso de anestesia local, la cirugía de cataratas se puede realizar de manera segura en pacientes con DM. Sin embargo, es importante la colaboración con anestesiólogos e internistas familiarizados con la DM. Si se requiere anestesia general, se recomienda el uso de anestésicos volátiles como desflurano o sevoflurano, opioides de acción ultracorta (remifentanilo) y bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (vecuronio, rocuronio).
La fisiopatología básica de la DM es la toxicidad mediada por ARN (toxicidad por ARN) producida por repeticiones de nucleótidos anormalmente expandidas.
Mecanismo molecular de DM1: El ARN repetido CUG (r(CUG)n) producido por la expansión de repeticiones CTG en la región 3’ no traducida del gen DMPK forma focos de ARN nuclear. Estos focos de ARN secuestran e inactivan proteínas de unión a ARN como MBNL1 (Muscleblind-like 1). Como resultado, el splicing de pre-ARNm de numerosos genes regulados por MBNL1 (como el canal de cloro ClC-1, el receptor de insulina) se vuelve anormal. El splicing anormal de ClC-1 es la causa directa de la miotonía del músculo esquelético.
Asociación con síntomas oculares:
Catarata: Se cree que la desregulación del splicing de las proteínas del cristalino causa las características opacidades granulares policromáticas (tipo Vogt).
Distrofia corneal endotelial de Fuchs: La expansión de repeticiones CTG en el gen DMPK causa disfunción de las células endoteliales corneales a través de toxicidad del ARN. Esta vía es diferente de la expansión del gen TCF4 (la causa principal de FECD aislada).
Hipotensión ocular: La producción de humor acuoso puede disminuir debido a una disfunción miogénica del cuerpo ciliar. Algunos estudios han encontrado desprendimiento del cuerpo ciliar en todos los pacientes con DM1, lo que sugiere que es la causa de la hipotonía ocular.
Miosis: Se cree que es causada por una disfunción del músculo liso del dilatador del iris.
Diferencias con DM2: En DM2 se forman focos de ARN con una expansión de repeticiones CCTG. Las cataratas se observan tanto en DM1 como en DM2, pero las complicaciones sistémicas como los defectos de conducción cardíaca y el deterioro cognitivo son menos frecuentes y menos graves en DM2 que en DM1.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Se están estudiando oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos al ARN de repetición CUG. En modelos animales se ha demostrado mejoría de la miotonía y corrección de anomalías de empalme. Se espera investigación futura para su aplicación a síntomas oculares.
Se están explorando enfoques para editar directamente la región de expansión de repetición CTG. Se encuentra en fase de investigación a nivel de modelos celulares y animales.
Investigación sobre la asociación con la distrofia endotelial corneal de Fuchs
La base molecular común entre DM1 y FECD se está aclarando. Se están realizando exámenes de detección de FECD en portadores de mutaciones DMPK y la exploración de dianas terapéuticas comunes.
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