Gejala Mata pada Distrofi Miotonik

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Distrofi miotonik (DM) adalah penyakit pengulangan nukleotida autosomal dominan, yang terbagi menjadi dua tipe utama: DM1 (penyakit Steinert) dan DM2.
• Katarak adalah gejala okular paling sering pada DM, terjadi pada lebih dari 90% kasus.
• Ada dua jenis katarak spesifik DM: kekeruhan granular polikromatik di korteks superfisial (tipe Vogt) dan kekeruhan stellata fibrosa di korteks posterior (tipe Fleischer).
• Menunjukkan berbagai gejala okular seperti ptosis, gangguan gerakan mata, miosis, hipotoni okular, dan retinopati pigmentosa.
• Pada pasien DM1, tingkat komorbiditas distrofi endotel kornea Fuchs dilaporkan mencapai 46%, yang menarik perhatian akhir-akhir ini.
• Saat ini tidak ada terapi modifikasi penyakit, dan penatalaksanaan berfokus pada terapi simtomatik untuk setiap gejala.
• Karena sensitivitas tinggi terhadap anestesi, prosedur okular termasuk operasi katarak memerlukan pertimbangan khusus dalam manajemen anestesi.

1. Apa saja gejala okular distrofi miotonik?

Distrofi miotonik (Myotonic dystrophy: DM) adalah penyakit multisistem yang ditandai dengan atrofi otot rangka, kelemahan otot, dan miotonia (kekakuan otot). Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh ekspansi pengulangan nukleotida.

DM memiliki dua tipe utama. DM1 (penyakit Steinert) disebabkan oleh ekspansi pengulangan CTG pada gen DMPK di kromosom 19, sedangkan DM2 disebabkan oleh ekspansi pengulangan CCTG pada gen CNPB di kromosom 3.

Epidemiologi: Prevalensi DM diperkirakan sekitar 1 dari 8.000 orang di Eropa. Namun, penelitian genetik terbaru menunjukkan frekuensi mutasi mungkin mencapai 1 dari 2.760 orang, sehingga prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi.

Karena DM adalah penyakit multisistem, gejala mata ditangani sebagai bagian dari manajemen penyakit secara keseluruhan. Katarak adalah komplikasi oftalmologis yang paling sering terjadi, dan dapat menjadi gejala awal yang membawa pasien ke dokter mata sebelum gejala sistemik ditemukan.

Q Apa saja gejala sistemik yang menyertai distrofi miotonik?

A

Gejala sistemik meliputi kelemahan otot rangka, miotonia, ptosis, wajah seperti kapak, kebotakan dini, gangguan konduksi jantung, gangguan pernapasan, gangguan tidur, kelainan endokrin, dan gangguan kognitif. DM1 muncul lebih awal dan lebih berat daripada DM2, dengan komplikasi jantung sebagai penyebab utama kematian.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Penurunan penglihatan akibat katarak yang memburuk adalah gejala yang paling sering dikeluhkan. Selain itu, gejala berikut juga dapat muncul.

• Ptosis (kelopak mata turun): Ptosis miogenik akibat kelemahan otot levator palpebra superior. Penderita merasa sulit membuka mata.
• Diplopia (penglihatan ganda): Disebabkan oleh kelemahan otot ekstraokular atau gangguan gerakan mata akibat miotonia.
• Fotofobia: Pada kasus yang disertai distrofi endotel kornea Fuchs, dapat terjadi edema kornea sementara setelah bangun tidur, sehingga penglihatan terasa kabur.
• Respons buruk terhadap obat midriatik: Karena kecenderungan miosis, dilatasi dengan midriatik biasa mungkin tidak memadai.

Temuan Klinis

Temuan Lensa

Tipe Vogt: Kekeruhan granular polikromatik di korteks superfisial. Banyak ditemukan di korteks superfisial area pupil, terlihat baik dengan iluminasi retro. Perlu dibedakan dari focal dots katarak senilis.

Tipe Fleischer: Kekeruhan fibrosa di korteks posterior superfisial. Dapat diamati dengan iluminasi retro sebagai kekeruhan stellate yang menyebar sepanjang jahitan Y. Dengan perkembangan, menjadi kekeruhan fibrosa putih dan menyebabkan gangguan fungsi penglihatan berat.

Adneksa Okuli dan Segmen Anterior

Ptosis: Sering bersifat miogenik dan bilateral. Dapat disertai dengan ptosis alis akibat kelemahan otot frontalis.

Miosis: Menunjukkan dilatasi pupil yang tidak adekuat bahkan setelah pemberian obat midriatik. Dianggap disebabkan oleh disfungsi otot dilatator pupil.

Hipotoni okuli: Rata-rata tekanan intraokular pada pasien DM sekitar 23% lebih rendah dibandingkan individu sehat. Ablasio badan siliar dianggap sebagai salah satu penyebabnya.

Distrofi endotel kornea Fuchs (FECD): Frekuensi FECD pada pasien DM1 diperkirakan mencapai 46%. Perluasan pengulangan CTG pada gen DMPK terbukti dapat menyebabkan gejala klinis FECD melalui toksisitas yang dimediasi RNA. Ini merupakan komplikasi oftalmologis yang penting dan baru dikenal.

Retinopati pigmentosa: Dapat menunjukkan gambaran mirip distrofi pola dengan perubahan makula berbentuk kupu-kupu. Tidak konsisten pada DM1 maupun DM2, dan penampilannya bervariasi.

Gangguan gerakan bola mata: Terdapat abnormalitas kecepatan sakadik dan miotonia otot ekstraokular. Paralisis otot mata terisolasi relatif jarang, namun berbagai pola telah dilaporkan.

Q Kapan katarak muncul pada DM?

A

Katarak muncul relatif awal pada DM1 dan DM2. Terutama pada DM2, katarak dapat menjadi gejala awal pertama. Morfologi kekeruhan katarak (tipe Vogt dan Fleischer) bersifat khas dan sering menjadi petunjuk penemuan penyakit sistemik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

DM1 disebabkan oleh ekspansi pengulangan CTG pada gen DMPK, sedangkan DM2 disebabkan oleh ekspansi pengulangan CCTG pada gen CNPB. Penyakit ini bersifat herediter dengan pola pewarisan autosomal dominan dan ditemukan dalam keluarga.

Mekanisme terjadinya kekeruhan lensa belum sepenuhnya dipahami, namun faktor-faktor berikut diduga berperan:

• Toksisitas RNA: RNA yang dihasilkan dari pengulangan yang memanjang secara abnormal terakumulasi di dalam nukleus dan mengganggu fungsi protein pengikat RNA.
• Kelainan penyambungan: Disfungsi protein pengikat RNA (seperti MBNL1) menyebabkan kelainan penyambungan protein lensa.
• Kelainan saluran ion: Defisiensi primer pada saluran natrium dan klorida di membran sel otot berperan.

Mengenai hubungan dengan FECD, perluasan pengulangan CTG pada DMPK, mutasi penyebab DM1, telah terbukti dapat menyebabkan gejala klinis FECD, mungkin melalui toksisitas yang dimediasi RNA. FECD juga terkait dengan perluasan pengulangan CTG pada gen TCF4, tetapi pada pasien DM dianggap terjadi melalui mekanisme yang berbeda.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Pasien yang didiagnosis dengan distrofi miotonik harus menjalani pemeriksaan mata secara teratur. Gejala mata seperti katarak dan ptosis sering berkembang secara bertahap, sehingga deteksi dini penting.
• Jika Anda merasakan penurunan penglihatan, segera konsultasikan ke dokter mata. Operasi mungkin diperlukan tergantung pada tingkat keparahan katarak.
• Saat menjalani prosedur atau operasi mata, pastikan untuk memberi tahu dokter yang merawat bahwa Anda memiliki diagnosis DM. Manajemen anestesi memerlukan perhatian khusus.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis DM terutama dilakukan melalui evaluasi neurologis, namun temuan oftalmologis sering menjadi petunjuk awal diagnosis.

Diagnosis Sistemik

• Tes Genetik: Pengukuran jumlah pengulangan CTG pada gen DMPK (DM1) atau pengulangan CCTG pada gen CNPB (DM2) merupakan diagnosis pasti. Normalnya, jumlah pengulangan CTG adalah 5–35, tetapi pada DM1 jumlahnya jauh melebihi itu.
• Elektromiografi (EMG): Menunjukkan pelepasan miotonik dan potensial unit motorik berdurasi pendek. Dengan meluasnya tes genetik saat ini, EMG dianggap sebagai alat bantu diagnosis.
• EKG: Sangat penting untuk menilai gangguan konduksi jantung dan harus dilakukan pada semua pasien DM.

Pemeriksaan Mata

Pemeriksaan	Tujuan	Temuan
Pemeriksaan slit-lamp	Evaluasi katarak	Penentuan tipe Vogt atau Fleischer
Metode transiluminasi	Konfirmasi pola kekeruhan	Kekeruhan bintang di sepanjang jahitan Y
Pemeriksaan sel endotel kornea	Evaluasi komplikasi FECD	Penurunan jumlah sel endotel
Pengukuran tekanan intraokular	Konfirmasi tekanan intraokular rendah	Dilaporkan 23% lebih rendah dibandingkan individu sehat

Pola kekeruhan katarak bersifat khas. Di bawah midriasis, diamati kekeruhan granular polikromatik (tipe Vogt) dan kekeruhan bintang korteks posterior (tipe Fleischer). Katarak paratiroid juga menunjukkan temuan serupa sehingga memerlukan diagnosis banding, tetapi dapat ditentukan melalui kombinasi temuan sistemik.

5. Terapi Standar

Saat ini tidak ada terapi modifikasi penyakit untuk DM. Manajemen berfokus pada terapi simtomatik untuk setiap gejala.

Pengobatan katarak

Katarak yang mempengaruhi fungsi penglihatan diobati dengan operasi katarak (fakoemulsifikasi). Perkembangannya relatif lambat, tetapi jika kekeruhan tipe Fleischer memburuk, akan terjadi penurunan fungsi penglihatan dan diperlukan operasi.

Perhatian Anestesi: Pasien DM sangat sensitif terhadap efek depresi pernapasan dari sedatif, hipnotik, dan opioid. Hindari penggunaan suksinilkolin karena dapat menyebabkan reaksi yang tidak terduga. Antagonis obat blokade neuromuskular (neostigmin) juga dapat memperburuk miotonia. Operasi sebaiknya dilakukan dengan anestesi lokal (tetes mata atau peribulbar) sebisa mungkin. Untuk operasi katarak, dilaporkan efektivitas dan keamanan anestesi peribulbar dengan ropivakain.

Pengobatan Ptosis dan Gangguan Gerakan Mata

Jika ptosis kelopak mata atau ptosis alis mempengaruhi fungsi penglihatan, perbaikan bedah diindikasikan. Operasi strabismus jarang diindikasikan.

Poin penting dalam pengobatan

• Anestesi umum dan sedasi pada pasien DM memiliki risiko khusus. Kolaborasi dengan ahli saraf dan anestesi sebelum operasi sangat penting.
• Pemberian suksinilkolin dapat memicu serangan miotonia (krisis miotonik) dan oleh karena itu merupakan kontraindikasi.
• Benzodiazepin dan opioid kerja panjang juga disarankan untuk dihindari.
• Perlu hati-hati karena obat antagonis anestesi seperti honfitalin (neostigmin, dll.) dapat memicu atau memperburuk miotonia.
• Dalam manajemen tekanan intraokular setelah operasi katarak, kecenderungan tekanan rendah yang asli harus dipertimbangkan.

Q Apakah operasi katarak dapat dilakukan dengan aman pada pasien DM?

A

Dengan menggunakan anestesi lokal, operasi katarak dapat dilakukan dengan aman pada pasien DM. Namun, kerja sama dengan dokter anestesi dan dokter penyakit dalam yang memahami DM sangat penting. Jika diperlukan anestesi umum, dianjurkan penggunaan obat anestesi volatil seperti desflurane atau sevoflurane, opioid kerja sangat singkat (remifentanil), dan pelumpuh otot non-depolarisasi (vecuronium, rocuronium).

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Patofisiologi dasar DM adalah toksisitas yang dimediasi RNA, yaitu toksisitas yang disebabkan oleh RNA yang dihasilkan dari sekuens nukleotida berulang yang memanjang secara abnormal.

Mekanisme molekuler DM1: Ekspansi pengulangan CTG di daerah 3’ yang tidak ditranslasi dari gen DMPK menghasilkan RNA pengulangan CUG (r(CUG)n) yang membentuk fokus RNA di dalam nukleus. Fokus RNA ini mengisolasi dan menginaktivasi protein pengikat RNA seperti MBNL1 (Muscleblind-like 1). Akibatnya, terjadi abnormalitas splicing pre-mRNA dari banyak gen yang diatur oleh MBNL1 (seperti saluran klorida ClC-1, reseptor insulin). Abnormalitas splicing ClC-1 merupakan penyebab langsung miotonia otot rangka.

Hubungan dengan gejala mata:

• Katarak: Disregulasi splicing protein lensa diduga menyebabkan kekeruhan granular polikromatik yang khas (tipe Vogt).
• Distrofi endotel kornea Fuchs: Perpanjangan CTG pada gen DMPK menyebabkan disfungsi sel endotel kornea melalui toksisitas RNA. Ini adalah jalur yang berbeda dari perpanjangan gen TCF4 (penyebab utama FECD terisolasi).
• Hipotensi okular: Penurunan produksi humor akuos dapat terjadi akibat gangguan miogenik pada badan siliaris. Beberapa studi menunjukkan adanya ablasi badan siliaris pada semua pasien DM1, yang diduga menjadi etiologi hipotensi okular.
• Miosis: Dianggap disebabkan oleh gangguan otot polos dilator pupil.

Perbedaan dengan DM2: Pada DM2, fokus RNA terbentuk dari urutan 4 basa dengan ekspansi CCTG. Katarak terjadi pada DM1 dan DM2, tetapi pada DM2, frekuensi komplikasi sistemik seperti gangguan konduksi jantung dan penurunan fungsi kognitif lebih rendah dan tingkat keparahannya lebih ringan dibandingkan DM1.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi asam nukleat antisense

Oligonukleotida antisense (ASO) yang menargetkan RNA berulang CUG sedang diteliti. Model hewan menunjukkan perbaikan miotonia dan koreksi abnormalitas penyambungan. Penerapan pada gejala mata diharapkan menjadi penelitian di masa depan.

Penyuntingan gen menggunakan CRISPR/Cas9

Pendekatan untuk menyunting langsung daerah perluasan pengulangan CTG sedang dieksplorasi. Masih dalam tahap penelitian pada tingkat sel dan model hewan.

Penelitian terkait distrofi endotel kornea Fuchs

Dasar molekuler bersama antara DM1 dan FECD mulai terungkap. Skrining FECD pada pembawa mutasi DMPK dan pencarian target terapi bersama sedang berlangsung.

---

8. Referensi

1. Moshirfar M, Webster CR, Seitz TS, Ronquillo YC, Hoopes PC. Ocular Features and Clinical Approach to Cataract and Corneal Refractive Surgery in Patients with Myotonic Dystrophy. Clin Ophthalmol. 2022;16:2837-2842. PMID: 36046572. DOI: 10.2147/OPTH.S372633

2. Winkler NS, Milone M, Martinez-Thompson JM, Raja H, Aleff RA, Patel SV, Fautsch MP, Wieben ED, Baratz KH. Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy in Patients With Myotonic Dystrophy, Type 1. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(7):3053-3057. PMID: 30025114. DOI: 10.1167/iovs.17-23160

3. Mootha VV, Hansen B, Rong Z, Mammen PP, Zhou Z, Xing C, Gong X. Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy and RNA Foci in Patients With Myotonic Dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(11):4579-4585. PMID: 28886202. DOI: 10.1167/iovs.17-22350

4. Pagoulatos D, Kapsala Z, Makri OE, Georgakopoulos CD. Christmas tree cataract and myotonic dystrophy type 1. Eye (Lond). 2018;32(11):1794-1795. PMID: 29988074. DOI: 10.1038/s41433-018-0161-9

5. Kubo K, Oie Y, Koto R, Nishida N, Kai C, Maeno S, Kubota T, Nakamori M, Takahashi MP, Tsujikawa M, Nishida K. Analysis of Corneal Phenotypes in Japanese Patients With Myotonic Dystrophy Type 1. Cornea. 2025;44(4):427-433. PMID: 39167633. DOI: 10.1097/ICO.0000000000003679

6. Kimizuka Y, Kiyosawa M, Tamai M, Takase S. Retinal changes in myotonic dystrophy. Clinical and follow-up evaluation. Retina. 1993;13(2):129-135. PMID: 8337494.

7. Wong VA, Beckingsale PS, Oley CA, Sullivan TJ. Management of myogenic ptosis. Ophthalmology. 2002;109(5):1023-1031. PMID: 11986113. DOI: 10.1016/s0161-6420(02)01009-6