肌強直性營養不良的眼部症狀

一目了然的要點

該疾病的要點

• 肌強直性營養不良（DM）是一種體染色體顯性遺傳的核苷酸重複序列疾病，主要分為DM1（史坦納特病）和DM2兩種型別。
• 白內障是DM中最常見的眼部症狀，超過90%的病例會合併發生。
• DM特有的白內障有兩種型態：皮質淺層的多色性顆粒狀混濁（Vogt型）和後皮質的星狀纖維性混濁（Fleischer型）。
• 表現出多種眼部症狀，如眼瞼下垂、眼球運動障礙、瞳孔縮小、低眼壓和色素性視網膜病變等。
• 在DM1患者中，Fuchs角膜內皮營養不良的合併率據報導高達46%，近年來受到關注。
• 目前尚無疾病修飾療法，管理以針對各症狀的對症治療為主。
• 由於對麻醉高度敏感，包括白內障手術在內的眼科操作需要特殊的麻醉管理考量。

1. 強直性肌營養不良的眼部症狀

肌強直性失養症（Myotonic dystrophy: DM）是一種以骨骼肌萎縮、肌無力和肌強直為主要症狀的多系統疾病。為體染色體顯性遺傳，由核苷酸重複序列的擴長引起。

DM主要有兩種類型。DM1（史坦納特病）由第19號染色體上DMPK基因的CTG重複序列擴長引起，DM2由第3號染色體上CNPB基因的CCTG重複序列擴長引起。

流行病學：在歐洲，DM的盛行率估計約為1/8,000。然而，近年的遺傳學研究顯示，突變頻率可能高達1/2,760，實際盛行率可能更高。

由於DM是一種多系統疾病，眼部症狀作為整體疾病管理的一部分。白內障是最常見的眼科併發症，有時在全身症狀出現前，白內障可作為初發症狀促使患者就診眼科。

Q 肌強直性失養症有哪些全身症狀？

A

包括骨骼肌無力、肌強直、眼瞼下垂、斧狀臉、早發性禿頭、心臟傳導障礙、呼吸障礙、睡眠障礙、內分泌異常和認知功能障礙等多種症狀。DM1比DM2發病更早且更嚴重，心臟併發症是主要死因。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

白內障進展時，最常被主訴的症狀是視力下降。此外，還可見以下症狀。

• 眼瞼下垂：因提上眼瞼肌肌力減弱導致的肌源性眼瞼下垂。患者感覺睜眼困難。
• 複視：因眼外肌肌力減弱或肌強直導致眼球運動障礙而引起。
• 畏光：合併Fuchs角膜內皮營養不良時，晨起後可能出現暫時性角膜水腫，導致視物模糊。
• 對散瞳藥反應不良：因有縮瞳傾向，常規散瞳藥可能導致散瞳不足。

臨床所見

水晶體所見

Vogt型：皮質淺層的多色性顆粒狀混濁。多見於瞳孔區淺層皮質，透過徹照法可良好觀察。需與年齡相關性白內障的focal dots鑑別。

Fleischer型：後皮質淺層的纖維性混濁。可透過徹照法觀察到沿Y字縫合擴散的星狀混濁。進展後變為白色纖維性混濁，導致嚴重視功能障礙。

眼附屬器及前眼部

眼瞼下垂：肌源性，多為雙眼性。也可能伴隨因額肌無力導致的眉毛下垂。

瞳孔縮小：藥物散瞳後仍顯示瞳孔散大不全。被認為是瞳孔開大肌功能障礙所致。

低眼壓：DM患者的平均眼壓比健康人低約23%。睫狀體剝離被認為是原因之一。

Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）：DM1患者中FECD的發生率估計高達46%。已發現DMPK基因的CTG重複擴增通過RNA介導的毒性可引起FECD的臨床症狀。這是一個重要且近年來被認識的眼科併發症。

色素性視網膜病變：可能呈現類似伴有蝶形黃斑變化的圖案樣營養不良的表現。在DM1和DM2中均非一致表現，外觀也多樣。

眼球運動障礙：可見掃視速度異常和外眼肌強直。孤立性眼肌麻痺相對少見，但已有各種模式的報導。

Q 白內障在DM的哪個階段出現？

A

白內障在DM1和DM2中均相對早期出現。尤其在DM2中，白內障可能是首發症狀。其混濁形態（Vogt型、Fleischer型）具有特徵性，常成為發現全身疾病的契機。

3. 原因與風險因素

DM1由DMPK基因的CTG重複序列擴增引起，DM2由CNBP基因的CCTG重複序列擴增引起。兩者均為體染色體顯性遺傳病，有家族內發病。

水晶體混濁的發病機制尚未完全闡明，但考慮以下因素。

• RNA毒性：異常延長的重複序列產生的RNA在核內蓄積，損害RNA結合蛋白的功能。
• 剪接異常：RNA結合蛋白（如MBNL1）功能障礙導致水晶體蛋白剪接異常。
• 離子通道異常：肌細胞膜鈉通道和氯通道的原發性缺陷參與其中。

關於與FECD的關聯，已顯示DM1的致病突變DMPK的CTG重複擴增可能通過RNA介導的毒性引起FECD的臨床症狀。儘管FECD也與TCF4基因的CTG重複擴增相關，但在DM患者中可能通過不同機制發生。

預防與日常照護

• 如果您被診斷為強直性肌肉失養症，請定期進行眼科檢查。白內障和眼瞼下垂等眼部症狀通常逐漸進展，早期發現很重要。
• 如果感覺視力下降，請儘早到眼科就診。根據白內障的嚴重程度，可能需要手術。
• 在接受眼科治療或手術時，務必告知主治醫師有DM的診斷。麻醉管理需要特別考量。

4. 診斷與檢查方法

DM的診斷主要透過神經內科評估進行，但眼科表現常成為診斷的線索。

全身性診斷

• 基因檢測：測量DMPK基因的CTG重複次數（DM1）或CNPB基因的CCTG重複次數（DM2）可確診。正常CTG重複次數為5-35，而DM1患者遠超此範圍。
• 肌電圖（EMG）：顯示肌強直放電和短時程運動單位電位。隨著基因檢測的普及，現作為輔助診斷工具。
• 心電圖：對評估心臟傳導障礙極為重要，所有DM患者均應進行。

眼科檢查

檢查	目的	所見
裂隙燈顯微鏡檢查	白內障評估	Vogt型和Fleischer型的判定
徹照法	混濁模式的確認	沿Y字縫合的星狀混濁等
角膜內皮細胞檢查	FECD合併的評估	內皮細胞數減少
眼壓測量	確認低眼壓	據報導比健康者低23%

白內障的混濁形態具有特徵性。在散瞳下確認多色性顆粒狀混濁（Vogt型）和後皮質星狀混濁（Fleischer型）。副甲狀腺性白內障也呈現類似表現，需要鑑別，但可透過全身表現組合進行判斷。

5. 標準治療方法

目前尚無針對DM的疾病修飾療法。管理以各症狀的對症治療為主。

白內障的治療

影響視功能的白內障透過白內障手術（超音波乳化吸除術）治療。進展相對緩慢，但若Fleischer型混濁加重，會導致視功能下降，需要手術。

麻醉注意事項：糖尿病患者對鎮靜藥、安眠藥和阿片類藥物的呼吸抑制作用非常敏感。應避免使用琥珀膽鹼，因為它可能引起不可預測的反應。神經肌肉阻斷拮抗劑（新斯的明）也可能加重肌強直。手術應盡可能在局部麻醉（表面麻醉或球周麻醉）下進行。已有報導羅哌卡因球周麻醉用於白內障手術的有效性和安全性。

眼瞼下垂與眼球運動障礙的治療

當眼瞼下垂或眉毛下垂影響視功能時，可進行外科修復術。斜視手術很少適用。

治療中的注意事項

• DM患者的全身麻醉和鎮靜具有特殊風險。術前必須與神經科和麻醉科協作。
• 琥珀膽鹼給藥可能誘發肌強直發作（肌強直危象），因此被視為禁忌。
• 建議避免使用苯二氮平類藥物和長效類鴉片藥物。
• 使用紅菲他林（新斯的明等）等麻醉拮抗劑也可能誘發或加重肌強直，需注意。
• 白內障術後眼壓管理中，需考慮原有的低眼壓傾向。

Q 白內障手術對DM患者安全嗎？

A

使用局部麻醉，白內障手術在DM患者中也可以安全進行。但是，與熟悉DM的麻醉科醫師和內科醫師協作非常重要。如果需要全身麻醉，推薦使用地氟烷或七氟烷等揮發性麻醉藥、超短效類鴉片藥物（瑞芬太尼）以及非去極化肌肉鬆弛劑（維庫溴銨、羅庫溴銨）。

6. 病理生理學與詳細發病機制

DM的基本病理生理是由異常延長的核苷酸重複序列產生的RNA介導的毒性（RNA-mediated toxicity）。

DM1的分子機制：DMPK基因3’非翻譯區CTG重複擴增產生的CUG重複RNA（r(CUG)n）在核內形成RNA foci。這些RNA foci隔離並滅活MBNL1（Muscleblind-like 1）等RNA結合蛋白。結果導致MBNL1調控的多個基因（如ClC-1氯離子通道、胰島素受體）的pre-mRNA剪接異常。ClC-1剪接異常是骨骼肌肌強直的直接原因。

與眼部症狀的關聯：

• 白內障：水晶體蛋白的剪接調控異常被認為會引起特徵性的多色顆粒狀混濁（Vogt型）。
• Fuchs角膜內皮營養不良：DMPK基因的CTG重複擴增通過RNA毒性導致角膜內皮細胞功能障礙。此途徑與TCF4基因擴增（孤立性FECD的主要原因）不同。
• 低眼壓：睫狀體的肌源性障礙可能導致房水生成減少。一些研究發現所有DM1患者均有睫狀體脫離，提示其為低眼壓的病因。
• 瞳孔縮小：被認為是由瞳孔開大肌的平滑肌功能障礙引起。

與DM2的差異：DM2中形成含有CCTG重複擴增的RNA foci。白內障在DM1和DM2中均可見，但DM2中心臟傳導障礙和認知功能下降等全身併發症的發生率低於DM1，且嚴重程度較輕。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

患者須知：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可接受的標準治療。這是針對專家的關於未來醫療發展的參考資訊。

反義核酸療法

針對CUG重複序列RNA的反義寡核苷酸（ASO）正在研究中。動物模型顯示可改善肌強直並糾正剪接異常。未來有望應用於眼部症狀。

利用CRISPR/Cas9進行基因編輯

直接編輯CTG重複擴增區域的方法正在探索中。目前處於細胞和動物模型水平的研究階段。

與Fuchs角膜內皮營養不良的相關研究

DM1與FECD的分子共同基礎逐漸明確。針對DMPK突變攜帶者的FECD篩查以及共同治療靶點的探索正在推進。

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