A distrofia miotônica (DM) é uma doença multissistêmica caracterizada por atrofia muscular esquelética, fraqueza muscular e miotonia (rigidez muscular). Apresenta herança autossômica dominante e é causada pela expansão de repetições de nucleotídeos.
Existem dois tipos principais de DM. A DM1 (doença de Steinert) é causada pela expansão da repetição CTG no gene DMPK no cromossomo 19, enquanto a DM2 é causada pela expansão da repetição CCTG no gene CNPB no cromossomo 3.
Epidemiologia: A prevalência da DM foi estimada em cerca de 1 em 8.000 pessoas na Europa. No entanto, estudos genéticos recentes sugerem que a frequência da mutação pode chegar a 1 em 2.760 pessoas, indicando que a prevalência real pode ser maior.
Como a DM é uma doença multissistêmica, os sintomas oculares são tratados como parte do manejo geral da doença. A catarata é a complicação oftalmológica mais frequente e pode ser o primeiro sintoma que leva o paciente ao oftalmologista antes da descoberta dos sintomas sistêmicos.
Os sintomas sistêmicos incluem fraqueza muscular esquelética, miotonia, ptose, fácies miopática, alopecia precoce, distúrbios de condução cardíaca, distúrbios respiratórios, distúrbios do sono, anormalidades endócrinas e disfunção cognitiva. A DM1 tem início mais precoce e é mais grave que a DM2, sendo as complicações cardíacas a principal causa de morte.
A diminuição da acuidade visual devido à progressão da catarata é o sintoma mais relatado. Além disso, os seguintes sintomas podem estar presentes.
Achados do Cristalino
Tipo Vogt: Opacidade granular policromática no córtex superficial. Predomina no córtex superficial da área pupilar, bem observada à retroiluminação. Requer diferenciação dos focal dots da catarata senil.
Tipo Fleischer: Opacidade fibrosa no córtex posterior superficial. Pode ser observada à retroiluminação como opacidade estrelada que se espalha ao longo da sutura em Y. Com a progressão, torna-se opacidade fibrosa branca e causa grave comprometimento visual.
Anexos Oculares e Segmento Anterior
Ptose palpebral: Geralmente de origem miogênica e bilateral. Pode estar associada à queda das sobrancelhas devido à fraqueza do músculo frontal.
Miose: Apresenta dilatação pupilar inadequada mesmo após o uso de midriáticos. Acredita-se que seja causada por disfunção do músculo dilatador da pupila.
Hipotonia ocular: A pressão intraocular média em pacientes com DM é cerca de 23% menor que em indivíduos saudáveis. Acredita-se que o descolamento do corpo ciliar seja uma das causas.
Distrofia endotelial de Fuchs (FECD): A frequência de FECD em pacientes com DM1 é estimada em até 46%. Descobriu-se que a expansão da repetição CTG no gene DMPK pode causar sintomas clínicos de FECD por meio de toxicidade mediada por RNA. Esta é uma complicação oftalmológica importante e recentemente reconhecida.
Retinopatia pigmentar: Pode apresentar achados semelhantes à distrofia padrão com alterações maculares em forma de borboleta. Não é um achado consistente em DM1 ou DM2, e a aparência também é variável.
Distúrbio da motilidade ocular: Observam-se anormalidades na velocidade das sacadas e miotonia dos músculos extraoculares. Paralisia ocular isolada é relativamente rara, mas vários padrões foram relatados.
A DM1 é causada pela expansão da repetição CTG no gene DMPK, e a DM2 pela expansão da repetição CCTG no gene CNPB. É uma doença hereditária autossômica dominante, com ocorrência familiar.
O mecanismo de desenvolvimento da opacidade do cristalino não é completamente compreendido, mas os seguintes fatores são considerados:
Quanto à associação com FECD, foi demonstrado que a expansão da repetição CTG no DMPK, mutação causadora de DM1, pode causar sintomas clínicos de FECD, provavelmente por toxicidade mediada por RNA. FECD também está associada à expansão da repetição CTG no gene TCF4, mas em pacientes com DM acredita-se que ocorra por mecanismo diferente.
O diagnóstico de DM é feito principalmente por avaliação neurológica, mas achados oftalmológicos frequentemente são a chave para o diagnóstico.
| Exame | Objetivo | Achados |
|---|---|---|
| Exame com lâmpada de fenda | Avaliação de catarata | Determinação do tipo Vogt ou Fleischer |
| Método de transiluminação | Confirmação do padrão de opacidade | Opacidade estrelada ao longo da sutura em Y |
| Exame de células endoteliais da córnea | Avaliação de complicação de FECD | Redução do número de células endoteliais |
| Medição da pressão intraocular | Confirmação de hipotonia ocular | Relato de 23% menor em comparação com indivíduos saudáveis |
O padrão de opacidade da catarata é característico. Sob midríase, observa-se opacidade granular policromática (tipo Vogt) e opacidade estrelada do córtex posterior (tipo Fleischer). A catarata paratireoidiana também apresenta achados semelhantes, necessitando de diagnóstico diferencial, mas pode ser determinada pela combinação de achados sistêmicos.
Atualmente, não existe terapia modificadora da doença para DM. O manejo é focado no tratamento sintomático de cada sintoma.
A catarata que afeta a função visual é tratada com cirurgia de catarata (facoemulsificação). A progressão é relativamente lenta, mas quando a opacidade do tipo Fleischer progride, ocorre diminuição da função visual e a cirurgia se torna necessária.
Cuidados anestésicos: Pacientes com DM são altamente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios de sedativos, hipnóticos e opioides. Evite o uso de succinilcolina, pois pode causar reações imprevisíveis. Antagonistas de bloqueadores neuromusculares (neostigmina) também podem piorar a miotonia. A cirurgia deve ser realizada, sempre que possível, sob anestesia local (tópica ou peribulbar). Para cirurgia de catarata, foi relatada eficácia e segurança da anestesia peribulbar com ropivacaína.
Se a ptose palpebral ou a ptose da sobrancelha afetar a função visual, a correção cirúrgica é indicada. A cirurgia de estrabismo raramente é indicada.
Com o uso de anestesia local, a cirurgia de catarata pode ser realizada com segurança mesmo em pacientes com DM. No entanto, é importante a colaboração com um anestesiologista e um clínico geral que conheçam bem o DM. Caso seja necessária anestesia geral, recomenda-se o uso de anestésicos voláteis como desflurano ou sevoflurano, opioides de ação ultracurta (remifentanila) e relaxantes musculares não despolarizantes (vecurônio, rocurônio).
A fisiopatologia básica do DM é a toxicidade mediada por RNA, ou seja, a toxicidade causada pelo RNA produzido a partir de sequências repetitivas de nucleotídeos anormalmente alongadas.
Mecanismo molecular do DM1: A expansão da repetição CTG na região 3’ não traduzida do gene DMPK produz RNA repetitivo CUG (r(CUG)n) que forma focos de RNA no núcleo. Esses focos de RNA sequestram e inativam proteínas de ligação ao RNA, como MBNL1 (Muscleblind-like 1). Como resultado, ocorre splicing anormal do pré-mRNA de vários genes regulados pelo MBNL1 (como o canal de cloro ClC-1 e o receptor de insulina). O splicing anormal do ClC-1 é a causa direta da miotonia do músculo esquelético.
Relação com sintomas oculares:
Diferença do DM2: No DM2, formam-se focos de RNA a partir de uma sequência de 4 bases com expansão CCTG. A catarata ocorre tanto no DM1 quanto no DM2, mas no DM2, a frequência de complicações sistêmicas como distúrbios de condução cardíaca e declínio cognitivo é menor e a gravidade tende a ser mais leve do que no DM1.
Oligonucleotídeos antissenso (ASO) direcionados ao RNA repetitivo CUG estão sendo estudados. Modelos animais mostraram melhora da miotonia e correção de anormalidades de splicing. A aplicação em sintomas oculares é esperada para pesquisas futuras.
Abordagens para editar diretamente a região de expansão de repetição CTG estão sendo exploradas. Ainda em fase de pesquisa em nível celular e modelos animais.
A base molecular comum entre DM1 e FECD está se tornando clara. A triagem de FECD em portadores de mutação DMPK e a busca por alvos terapêuticos comuns estão em andamento.
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