La dystrophie myotonique (DM) est une maladie multisystémique caractérisée par une atrophie des muscles squelettiques, une faiblesse musculaire et une myotonie (rigidité musculaire). Elle est héritée sur un mode autosomique dominant et est causée par l’expansion de séquences répétées de nucléotides.
Il existe principalement deux types de DM. Le DM1 (maladie de Steinert) est causé par l’expansion de la répétition CTG dans le gène DMPK sur le chromosome 19, tandis que le DM2 est causé par l’expansion de la répétition CCTG dans le gène CNPB sur le chromosome 3.
Épidémiologie : La prévalence de la DM était estimée à environ 1 personne sur 8 000 en Europe. Cependant, des études génétiques récentes suggèrent que la fréquence des mutations pourrait atteindre 1 personne sur 2 760, ce qui indique une prévalence réelle potentiellement plus élevée.
La DM étant une maladie multisystémique, les symptômes oculaires sont traités dans le cadre de la prise en charge globale de la maladie. La cataracte est la complication ophtalmique la plus fréquente et peut être le premier symptôme conduisant à une consultation ophtalmologique avant la découverte des symptômes systémiques.
QQuels sont les symptômes systémiques associés à la dystrophie myotonique ?
A
Ils sont variés : faiblesse musculaire des muscles squelettiques, myotonie, ptosis, faciès en hache, alopécie juvénile, troubles de la conduction cardiaque, troubles respiratoires, troubles du sommeil, anomalies endocriniennes et troubles cognitifs. Le DM1 est plus précoce et plus sévère que le DM2, et les complications cardiaques sont la principale cause de décès.
La baisse de l’acuité visuelle due à la progression de la cataracte est le symptôme le plus fréquemment rapporté. D’autres symptômes peuvent également apparaître.
Ptosis : ptosis myogène dû à une faiblesse du muscle releveur de la paupière supérieure. Sensation de difficulté à ouvrir l’œil.
Diplopie : due à une faiblesse des muscles extra-oculaires ou à une myotonie entraînant un trouble des mouvements oculaires.
Photophobie : en cas de dystrophie endothéliale de Fuchs associée, un œdème cornéen transitoire peut survenir au réveil, rendant la vision difficile.
Mauvaise réponse aux mydriatiques : en raison d’une tendance au myosis, la dilatation pupillaire peut être insuffisante avec les mydriatiques habituels.
Type Vogt : opacité granulaire polychrome dans le cortex superficiel. Principalement dans le cortex superficiel de la zone pupillaire, bien observée en rétroéclairage. Nécessite une différenciation des focal dots de la cataracte sénile.
Type Fleischer : opacité fibreuse dans le cortex postérieur superficiel. Observable en rétroéclairage comme une opacité stellaire s’étendant le long de la suture en Y. En progressant, elle devient une opacité fibreuse blanche, entraînant une altération sévère de la fonction visuelle.
Annexes oculaires et segment antérieur
Ptosis : souvent d’origine myogène et bilatérale. Peut s’accompagner d’un affaissement des sourcils dû à une faiblesse du muscle frontal.
Myosis : dilatation pupillaire incomplète même après instillation de mydriatiques. Cela serait dû à un dysfonctionnement du muscle dilatateur de la pupille.
Hypotonie oculaire : la pression intraoculaire moyenne des patients atteints de DM est environ 23 % inférieure à celle des sujets sains. Le décollement du corps ciliaire en serait une cause.
Dystrophie endothéliale de Fuchs (FECD) : la fréquence de la FECD chez les patients DM1 est estimée jusqu’à 46 %. Il a été démontré que l’expansion de répétitions CTG dans le gène DMPK peut provoquer des symptômes cliniques de FECD via une toxicité médiée par l’ARN. Il s’agit d’une complication ophtalmique importante et récemment reconnue.
Rétinopathie pigmentaire : peut présenter des aspects similaires à une dystrophie en motif avec des modifications maculaires en aile de papillon. Ce n’est pas une constatation cohérente dans DM1 ou DM2, et l’apparence est variable.
Troubles des mouvements oculaires : on observe des anomalies de la vitesse des saccades et une myotonie des muscles extra-oculaires. La paralysie oculomotrice isolée est relativement rare, mais divers schémas ont été rapportés.
QÀ quel stade de la DM la cataracte apparaît-elle ?
A
La cataracte apparaît relativement tôt dans les deux formes DM1 et DM2. En particulier dans DM2, la cataracte peut être le premier symptôme initial. Les formes d’opacité de la cataracte (type Vogt, type Fleischer) sont caractéristiques et conduisent souvent à la découverte de la maladie systémique.
La DM1 est une maladie génétique causée par l’expansion de répétitions CTG dans le gène DMPK, et la DM2 par l’expansion de répétitions CCTG dans le gène CNPB. La transmission est autosomique dominante, avec une incidence familiale.
Le mécanisme d’apparition de l’opacité du cristallin n’est pas entièrement élucidé, mais les facteurs suivants sont envisagés.
Toxicité de l’ARN : L’ARN produit à partir de séquences répétées anormalement longues s’accumule dans le noyau et perturbe la fonction des protéines de liaison à l’ARN.
Anomalie d’épissage : en raison d’un dysfonctionnement des protéines de liaison à l’ARN (telles que MBNL1), l’épissage des protéines du cristallin est anormal.
Anomalie des canaux ioniques : un déficit primaire affectant les canaux sodiques et chloriques de la membrane musculaire est impliqué.
Concernant le lien avec la FECD, il a été montré que l’expansion de répétitions CTG dans le gène DMPK, cause de la DM1, peut entraîner des manifestations cliniques de FECD, probablement via une toxicité médiée par l’ARN. La FECD est également associée à une expansion de répétitions CTG dans le gène TCF4, mais on pense que le mécanisme est différent chez les patients atteints de DM.
Test génétique : La mesure du nombre de répétitions CTG du gène DMPK (DM1) ou du nombre de répétitions CCTG du gène CNPB (DM2) permet un diagnostic de certitude. Normalement, le nombre de répétitions CTG est de 5 à 35, mais dans la DM1, il est largement supérieur.
Électromyographie (EMG) : On observe des décharges myotoniques et des potentiels d’unité motrice de courte durée. Avec la généralisation des tests génétiques, l’EMG est désormais considérée comme un outil diagnostique auxiliaire.
Électrocardiogramme : très important pour évaluer les troubles de la conduction cardiaque, doit être réalisé chez tous les patients DM.
Valeur rapportée 23% inférieure à celle des sujets sains
L’opacité de la cataracte est caractéristique. Sous mydriase, on observe une opacité granulaire polychrome (type Vogt) et une opacité stellaire du cortex postérieur (type Fleischer). La cataracte parathyroïdienne présente des aspects similaires, nécessitant un diagnostic différentiel, mais celui-ci peut être établi par la combinaison des signes généraux.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement modificateur de la maladie pour la DM. La prise en charge repose principalement sur le traitement symptomatique de chaque manifestation.
La cataracte qui affecte la fonction visuelle est traitée par chirurgie de la cataracte (phacoémulsification). La progression est relativement lente, mais lorsque l’opacité de type Fleischer progresse, elle entraîne une diminution de la fonction visuelle et nécessite une intervention chirurgicale.
Précautions anesthésiques : Les patients atteints de DM présentent une sensibilité très élevée aux effets dépresseurs respiratoires des sédatifs, des hypnotiques et des opioïdes. La succinylcholine doit être évitée car elle peut provoquer des réactions imprévisibles. Les antagonistes des bloqueurs neuromusculaires (néostigmine) peuvent également aggraver la myotonie. Il est souhaitable de réaliser l’intervention sous anesthésie locale (anesthésie topique ou péribulbaire) dans la mesure du possible. Pour la chirurgie de la cataracte, l’efficacité et la sécurité de l’anesthésie péribulbaire à la ropivacaïne ont été rapportées.
Traitement du ptosis et des troubles de la motilité oculaire
En cas de ptosis ou de chute des sourcils affectant la fonction visuelle, une réparation chirurgicale est indiquée. La chirurgie du strabisme est rarement indiquée.
QLa chirurgie de la cataracte peut-elle être réalisée en toute sécurité chez les patients atteints de DM ?
A
En utilisant une anesthésie locale, la chirurgie de la cataracte peut être réalisée en toute sécurité chez les patients atteints de DM. Cependant, une collaboration avec un anesthésiste et un interniste spécialisés dans la DM est importante. Si une anesthésie générale est nécessaire, l’utilisation d’anesthésiques volatils comme le desflurane ou le sévoflurane, d’opioïdes à action ultra-courte (rémifentanil) et de myorelaxants non dépolarisants (vécuronium, rocuronium) est recommandée.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Le mécanisme fondamental de la DM est la toxicité médiée par l’ARN (RNA-mediated toxicity) produite par des répétitions de nucléotides anormalement allongées.
Mécanisme moléculaire de la DM1 : Les répétitions CTG dans la région 3’ non traduite du gène DMPK produisent des ARN répétés CUG (r(CUG)n) qui forment des foyers d’ARN dans le noyau. Ces foyers d’ARN séquestrent et inactivent des protéines de liaison à l’ARN telles que MBNL1 (Muscleblind-like 1). En conséquence, l’épissage pré-ARNm de nombreux gènes régulés par MBNL1 (canal chlore ClC-1, récepteur de l’insuline, etc.) est anormal. L’épissage anormal de ClC-1 est la cause directe de la myotonie des muscles squelettiques.
Relation avec les symptômes oculaires :
Cataracte : On pense qu’une dérégulation de l’épissage des protéines du cristallin provoque une opacité granulaire polychrome caractéristique (type Vogt).
Dystrophie endothéliale de Fuchs : L’expansion CTG du gène DMPK provoque un dysfonctionnement des cellules endothéliales cornéennes via une toxicité de l’ARN. Il s’agit d’une voie différente de l’expansion du gène TCF4 (principale cause de la FECD isolée).
Hypotonie : Un trouble myogène du corps ciliaire peut réduire la production d’humeur aqueuse. Certaines études montrent un décollement ciliaire chez tous les patients DM1, suggérant qu’il est la cause de l’hypotonie.
Myosis : On pense qu’il est dû à un trouble du muscle lisse du dilatateur de la pupille.
Différence avec le DM2 : Dans le DM2, des foci d’ARN sont formés à partir de séquences à 4 bases avec expansion CCTG. La cataracte est observée à la fois dans le DM1 et le DM2, mais dans le DM2, la fréquence des complications systémiques telles que les troubles de la conduction cardiaque et le déclin cognitif est plus faible que dans le DM1, et la sévérité a tendance à être moindre.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Des oligonucleotides antisens (ASO) ciblant l’ARN à répétition CUG sont à l’étude. Des modèles animaux ont montré une amélioration de la myotonie et une correction des anomalies d’épissage. Des recherches futures sont attendues pour leur application aux symptômes oculaires.
Des approches d’édition directe de la région d’expansion des répétitions CTG sont explorées. Elles sont au stade de la recherche sur des modèles cellulaires et animaux.
Recherche sur le lien avec la dystrophie endothéliale de Fuchs
Les bases moléculaires communes entre la DM1 et la FECD sont de plus en plus claires. Le dépistage de la FECD chez les porteurs de la mutation DMPK et la recherche de cibles thérapeutiques communes progressent.
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