强直性肌营养不良的眼部症状

一目了然的要点

该疾病的要点

• 强直性肌营养不良（DM）是一种常染色体显性遗传的核苷酸重复序列疾病，主要分为DM1（斯坦纳特病）和DM2两种类型。
• 白内障是DM中最常见的眼部症状，超过90%的病例合并出现。
• DM特有的白内障有两种类型：皮质浅层的多色性颗粒状混浊（Vogt型）和后皮质的星状纤维性混浊（Fleischer型）。
• 表现为多种眼部症状，如上睑下垂、眼球运动障碍、瞳孔缩小、低眼压和色素性视网膜病变等。
• 在DM1患者中，Fuchs角膜内皮营养不良的合并率据报道高达46%，近年来受到关注。
• 目前尚无疾病修饰疗法，管理以针对各症状的对症治疗为主。
• 由于对麻醉高度敏感，包括白内障手术在内的眼科操作需要特殊的麻醉管理考虑。

1. 强直性肌营养不良的眼部症状

强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy: DM）是一种以骨骼肌萎缩、肌无力和肌强直为主要症状的多系统疾病。呈常染色体显性遗传，由核苷酸重复序列的扩增引起。

DM主要有两种类型。DM1（斯坦纳特病）由第19号染色体上DMPK基因的CTG重复序列扩增引起，DM2由第3号染色体上CNPB基因的CCTG重复序列扩增引起。

流行病学：在欧洲，DM的患病率估计约为1/8000。然而，近年来的遗传学研究表明，突变频率可能高达1/2760，实际患病率可能更高。

由于DM是一种多系统疾病，眼部症状作为整体疾病管理的一部分。白内障是最常见的眼科并发症，有时在全身症状出现前，白内障可作为首发症状促使患者就诊眼科。

Q 强直性肌营养不良有哪些全身症状？

A

包括骨骼肌无力、肌强直、上睑下垂、斧状面容、早发性脱发、心脏传导障碍、呼吸障碍、睡眠障碍、内分泌异常和认知功能障碍等多种症状。DM1比DM2发病更早且更严重，心脏并发症是主要死因。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

白内障进展时，最常被主诉的症状是视力下降。此外，还可见以下症状。

• 上睑下垂：因提上睑肌肌力减弱导致的肌源性上睑下垂。患者感觉睁眼困难。
• 复视：因眼外肌肌力减弱或肌强直导致眼球运动障碍而引起。
• 畏光：合并Fuchs角膜内皮营养不良时，晨起后可能出现暂时性角膜水肿，导致视物模糊。
• 对散瞳药反应不良：由于有缩瞳倾向，使用常规散瞳药可能散瞳不充分。

临床所见

晶状体所见

Vogt型：皮质浅层的多色性颗粒状混浊。多见于瞳孔区浅层皮质，通过彻照法可良好观察。需与年龄相关性白内障的focal dots鉴别。

Fleischer型：后皮质浅层的纤维性混浊。可通过彻照法观察到沿Y字缝合扩散的星状混浊。进展后变为白色纤维性混浊，导致严重视功能障碍。

眼附属器及前眼部

上睑下垂：肌源性，多为双眼。也可能伴有因额肌无力导致的眉毛下垂。

瞳孔缩小：药物散瞳后仍显示瞳孔散大不全。被认为是瞳孔开大肌功能障碍所致。

低眼压：DM患者的平均眼压比健康人低约23%。睫状体脱离被认为是原因之一。

Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）：DM1患者中FECD的发生率估计高达46%。已发现DMPK基因的CTG重复扩增通过RNA介导的毒性可引起FECD的临床症状。这是一个重要且近年来被认识的眼科并发症。

色素性视网膜病变：可能呈现类似伴有蝶形黄斑变化的图案样营养不良的表现。在DM1和DM2中均非一致表现，外观也多样。

眼球运动障碍：可见扫视速度异常和外眼肌强直。孤立性眼肌麻痹相对少见，但已有多种模式的报道。

Q 白内障在DM的哪个阶段出现？

A

白内障在DM1和DM2中均相对早期出现。尤其在DM2中，白内障可能是首发症状。其混浊形态（Vogt型、Fleischer型）具有特征性，常成为发现全身疾病的契机。

3. 原因与风险因素

DM1由DMPK基因的CTG重复序列扩增引起，DM2由CNBP基因的CCTG重复序列扩增引起。两者均为常染色体显性遗传病，有家族内发病。

晶状体混浊的发病机制尚未完全阐明，但考虑以下因素。

• RNA毒性：异常延长的重复序列产生的RNA在核内蓄积，损害RNA结合蛋白的功能。
• 剪接异常：RNA结合蛋白（如MBNL1）功能异常导致晶状体蛋白剪接异常。
• 离子通道异常：肌细胞膜钠通道和氯通道的原发性缺陷参与其中。

关于与FECD的关联，已显示DM1的致病突变DMPK的CTG重复扩增可能通过RNA介导的毒性引起FECD的临床症状。尽管FECD也与TCF4基因的CTG重复扩增相关，但在DM患者中可能通过不同机制发生。

预防与日常护理

• 如果您被诊断为强直性肌营养不良，请定期进行眼科检查。白内障和眼睑下垂等眼部症状通常逐渐进展，早期发现很重要。
• 如果感觉视力下降，请尽早到眼科就诊。根据白内障的严重程度，可能需要手术。
• 在接受眼科治疗或手术时，务必告知主治医生有DM的诊断。麻醉管理需要特殊考虑。

4. 诊断与检查方法

DM的诊断主要通过神经内科评估进行，但眼科表现常成为诊断的线索。

全身性诊断

• 基因检测：测量DMPK基因的CTG重复次数（DM1）或CNPB基因的CCTG重复次数（DM2）可确诊。正常CTG重复次数为5-35，而DM1患者远超此范围。
• 肌电图（EMG）：显示肌强直放电和短时程运动单位电位。随着基因检测的普及，现作为辅助诊断手段。
• 心电图：对评估心脏传导障碍极为重要，所有DM患者均应进行。

眼科检查

检查	目的	所见
裂隙灯显微镜检查	白内障评估	Vogt型和Fleischer型的判定
彻照法	混浊模式的确认	沿Y字缝的星状混浊等
角膜内皮细胞检查	FECD合并的评估	内皮细胞数量减少
眼压测量	确认低眼压	据报道比健康人低23%

白内障的混浊形态具有特征性。在散瞳下确认多色性颗粒状混浊（Vogt型）和后皮质星状混浊（Fleischer型）。甲状旁腺性白内障也呈现类似表现，需要鉴别，但可通过全身表现组合进行判断。

5. 标准治疗方法

目前尚无针对DM的疾病修饰疗法。管理以各症状的对症治疗为主。

白内障的治疗

影响视功能的白内障通过白内障手术（超声乳化吸除术）治疗。进展相对缓慢，但若Fleischer型混浊加重，会导致视功能下降，需要手术。

麻醉注意事项：糖尿病患者对镇静药、安眠药和阿片类药物的呼吸抑制作用非常敏感。应避免使用琥珀胆碱，因为它可能引起不可预测的反应。神经肌肉阻滞拮抗剂（新斯的明）也可能加重肌强直。手术应尽可能在局部麻醉（表面麻醉或球周麻醉）下进行。已有报道罗哌卡因球周麻醉用于白内障手术的有效性和安全性。

上睑下垂和眼球运动障碍的治疗

当上睑下垂或眉毛下垂影响视功能时，可进行外科修复术。斜视手术很少适用。

治疗中的注意事项

• DM患者的全身麻醉和镇静具有特殊风险。术前必须与神经科和麻醉科协作。
• 琥珀胆碱给药可能诱发肌强直发作（肌强直危象），因此被视为禁忌。
• 建议避免使用苯二氮卓类药物和长效阿片类药物。
• 使用红菲他林（新斯的明等）等麻醉拮抗剂也可能诱发或加重肌强直，需注意。
• 白内障术后眼压管理中，需考虑原有的低眼压倾向。

Q 白内障手术对DM患者安全吗？

A

使用局部麻醉，白内障手术在DM患者中也可以安全进行。但是，与熟悉DM的麻醉科医生和内科医生协作非常重要。如果需要全身麻醉，推荐使用地氟烷或七氟烷等挥发性麻醉药、超短效阿片类药物（瑞芬太尼）以及非去极化肌松药（维库溴铵、罗库溴铵）。

6. 病理生理学与详细发病机制

DM的基本病理生理是由异常延长的核苷酸重复序列产生的RNA介导的毒性（RNA-mediated toxicity）。

DM1的分子机制：DMPK基因3’非翻译区CTG重复扩增产生的CUG重复RNA（r(CUG)n）在核内形成RNA foci。这些RNA foci隔离并灭活MBNL1（Muscleblind-like 1）等RNA结合蛋白。结果导致MBNL1调控的多个基因（如ClC-1氯离子通道、胰岛素受体）的pre-mRNA剪接异常。ClC-1剪接异常是骨骼肌肌强直的直接原因。

与眼部症状的关联：

• 白内障：晶状体蛋白的剪接调控异常被认为会引起特征性的多色颗粒状混浊（Vogt型）。
• Fuchs角膜内皮营养不良：DMPK基因的CTG重复扩增通过RNA毒性导致角膜内皮细胞功能障碍。这与TCF4基因扩增（孤立性FECD的主要原因）途径不同。
• 低眼压：睫状体的肌源性障碍可能导致房水生成减少。一些研究发现所有DM1患者均存在睫状体脱离，提示其为低眼压的病因。
• 瞳孔缩小：被认为是由瞳孔开大肌的平滑肌功能障碍引起。

与DM2的差异：DM2中形成含有CCTG重复扩增的RNA foci。白内障在DM1和DM2中均可见，但DM2中心脏传导障碍和认知功能下降等全身并发症的发生率低于DM1，且严重程度较轻。

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可接受的标准化治疗。这是面向专家的关于未来医疗发展的参考信息。

反义核酸疗法

针对CUG重复序列RNA的反义寡核苷酸（ASO）正在研究中。动物模型显示可改善肌强直并纠正剪接异常。未来有望应用于眼部症状。

利用CRISPR/Cas9进行基因编辑

直接编辑CTG重复扩增区域的方法正在探索中。目前处于细胞和动物模型水平的研究阶段。

与Fuchs角膜内皮营养不良的相关研究

DM1与FECD的分子共同基础逐渐明确。针对DMPK突变携带者的FECD筛查以及共同治疗靶点的探索正在推进。

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8. 参考文献

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