眼前节发育异常（ASDA）

一目了然的要点

1. 什么是前段发育异常（ASDA）？

前眼部发育异常（Anterior Segment Developmental Anomalies; ASDA）是与眼前部——角膜、虹膜、晶状体、前房——相关的发育障碍的总称。也称为前眼部形成异常（Anterior Segment Dysgenesis; ASD）。

ASDA包括以下代表性病种。

后胚胎环（Posterior embryotoxon: PE）
Axenfeld-Rieger综合征（Axenfeld-Rieger syndrome: ARS）
Peters异常（Peters anomaly）/ Peters Plus综合征（Peters Plus syndrome）
原发性先天性青光眼（Primary congenital glaucoma: PCG）
无虹膜症
先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）
后部多形性角膜营养不良（PPMD）
巩膜化角膜
巨角膜
虹膜角膜内皮（ICE）综合征
虹膜角膜角发育不全综合征
先天性虹膜外翻综合征
后圆锥角膜

这些疾病在表型和基因型上都具有多样性，已发现超过50个基因与之相关。尽管通过外显子组分析和全基因组分析，遗传学知识不断扩展，但仍有40%–75%的病例未能确定致病基因。无法归类为特定表型的病例被描述为“未分类ASD”。¹⁾

由虹膜睫状体产生的房水通过小梁网进入施莱姆管，并经由葡萄膜巩膜流出通路排出。在ASDA中，这一过程常受损，继发性青光眼是常见且重要的并发症。

如果仅存在后胚胎环而无全身症状，则根据世界青光眼协会第9次共识报告，将其与ARS区分处理。¹⁾

Q 前节发育异常（ASDA）通常在多大年龄被诊断？

因疾病而异。原发性先天性青光眼多在出生后一年内发病。Axenfeld-Rieger综合征和Peters异常通常在出生时即被诊断。晚发型发育性青光眼可能延迟至10~20岁发病。无论哪种情况，早期发现和早期治疗都很重要。

2. 主要症状和临床所见

Hong J, et al. Classifications of anterior segment structure of congenital corneal opacity in infants and toddlers by ultrasound biomicroscopy and slit-lamp microscopic photographs: an observational study. BMC Ophthalmol. 2024. Figure 1. PMCID: PMC10804776. License: CC BY.

(a)角膜混浊、(b)角膜混浊伴中央前粘连、(c)≤180度的周边虹膜角膜粘连、(d)>180度的周边虹膜角膜粘连、(e)伴有虹膜和晶状体异常的角膜混浊的超声生物显微镜图像。这些对应于“2. 主要症状和临床所见”一节中讨论的前房粘连和角膜混浊。

自觉症状

在婴幼儿期，眼压升高引起的以下症状常作为首发症状出现。

流泪（泪液过多）：由于眼压升高导致角膜上皮水肿，刺激引起。
畏光（光敏感）：反映角膜刺激的症状。
眼睑痉挛：与流泪和畏光机制相同。

在年龄较大的儿童和成人中，迟发型病例可能从相对年轻时就开始出现视物模糊或视力下降。当眼压非常高时，可能出现眼疲劳或头痛等症状。无虹膜症患者可能主诉畏光（昼盲）。

牛眼（角膜直径增大）和角膜混浊常由家长发现，从而促使就医。

临床所见

ASDA根据疾病不同呈现特征性表现。以下列出代表性疾病单元的主要所见。

后胚胎环 / ARS

后胚胎环（PE）：向前移位并增厚的Schwalbe线。在裂隙灯显微镜下，角膜缘内侧可见灰白色同心圆线。

阿克森费尔德异常：后胚胎环伴有周边虹膜组织索状粘连。

里格异常：除上述表现外，因虹膜基质发育不全导致瞳孔偏位、葡萄膜外翻和假性多瞳。常染色体显性遗传。50%～60%并发青光眼。

彼得斯异常

角膜中央混浊：诊断必需体征。反映角膜内皮、后弹力层和角膜基质的缺损。

1型：仅角膜后部缺损和角膜混浊。

2型：伴有虹膜粘连。

3型：伴有晶状体前移和白内障。约80%为双眼性。50~70%合并青光眼。

无虹膜症

虹膜发育不全：主要为虹膜后部缺损。可能伴有黄斑发育不全、视神经发育不全和青光眼。

无虹膜相关性角膜病变（AAK）：发病率报道为20%~80%以上。由角膜缘干细胞缺乏（LSCD）引起的进行性角膜混浊，终生进展。²⁾

WAGR综合征：由PAX6与相邻的WT1基因突变引起。包括肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和精神发育迟滞。³⁾

角膜异常型

巨大角膜：角膜直径≥13mm（新生儿≥12mm）。通常眼压和内皮细胞密度正常。多为X连锁隐性遗传。

巩膜化角膜：不透明的巩膜组织侵入周边角膜。巩膜与角膜边界不清，伴有血管侵入。

CHED：出生至1-2岁时出现双眼对称性角膜水肿。不伴有眼压升高。常染色体隐性遗传。

合并继发性青光眼时，可能出现以下表现。

眼压升高：可出现高眼压（约30-50 mmHg）。
角膜直径增大（牛眼）：由于眼球壁扩张所致。出生后立即超过12.0 mm时，应怀疑先天性青光眼。
Haab线：Descemet膜破裂处残留的永久性线状混浊。
视盘凹陷扩大：婴幼儿中，杯盘比≥0.3提示青光眼。双眼差异≥0.2也是可疑征象。

Q Axenfeld-Rieger综合征患者中，青光眼的发生率是多少？

50–60%（部分报告为50–75%）的患者发生青光眼，频率很高。³⁾ 呈常染色体显性遗传。伴有全身症状（牙齿异常、面骨异常、垂体异常等）者称为Rieger综合征。建议对亲属进行青光眼筛查。

3. 病因与风险因素

遗传因素

ASDA的主要原因是遗传异常，不同疾病涉及不同的基因和遗传方式。主要疾病的致病基因如下所示。

疾病	主要致病基因	遗传方式
ARS	PITX2（4q25）、FOXC1（6p25）	常染色体显性遗传
彼得斯异常	PAX6、PITX2、CYP1B1	散发性、显性、隐性
原发性先天性青光眼	CYP1B1（GLC3A）、LTBP2（GLC3C）	常染色体隐性遗传
无虹膜症	PAX6（11号染色体）	常染色体显性
CHED	SLC4A11、ZEB1	常染色体隐性
巨大角膜	CHRDL1	X连锁隐性遗传

此外，还报道了伴有PAX6、PITX2、FOXC1等基因异常的发育性青光眼。基因型与表型的相关性多样，即使在同一基因异常的家族内，表型也可能不同。

早发型发育性青光眼（原发性先天性青光眼）大部分为散发病例，但约10%呈常染色体隐性遗传。也有多基因遗传的说法。

胚胎学背景

神经嵴细胞在前段形成中起核心作用。小梁网细胞来源于神经嵴，而近小管结缔组织来源于血管内皮细胞。这些起源不同的组织相邻处存在最大的房水流出阻力。ARS、彼得斯异常和先天性虹膜外翻综合征均被视为由神经嵴细胞迁移异常引起的先天异常。

环境因素

韩国的一项大规模研究表明，母亲在受孕前三个月以及妊娠第一和第二孕期暴露于PM2.5（细颗粒物）增加，与后代ASDA风险升高相关。

4. 诊断和检查方法

ASDA的诊断主要基于临床。5岁及以下儿童进行检查时，通常需要在全身麻醉或镇静下进行。

主要检查

裂隙灯显微镜检查：评估角膜混浊的程度和部位、Haab线的存在、前房深度、虹膜异常（后胚胎环、虹膜附着于Schwalbe线）以及晶状体异常。检查后胚胎环、虹膜异常（ARS）和白内障（Peter异常）。
眼压测量：Goldmann压平眼压计是标准，但儿童可使用便携式眼压计，如回弹式眼压计（iCare）或电子眼压计（Tono-Pen）。注意全身麻醉下眼压会降低。不同眼压计之间的测量值不可互换。
角膜直径测量：用卡尺测量水平和垂直直径。新生儿正常范围为9.5–10.5 mm。如果出生后立即超过12.0 mm，则怀疑先天性青光眼。
房角镜检查：使用手持裂隙灯和直接房角镜如Koeppe镜。评估虹膜高位插入、虹膜附着于Schwalbe线（ARS表现）以及小梁网宽度增加。
眼底检查：观察视盘凹陷。婴幼儿杯盘比≥0.3时怀疑青光眼。眼压下降后凹陷缩小提示眼压控制良好。
超声生物显微镜（UBM）：适用于角膜混浊导致房角难以观察的病例。有助于评估房角发育异常程度及预测流出道重建手术的预后。
眼前节OCT（AS-OCT）：作为辅助检查，可无创评估房角和角膜结构，但不能替代房角镜检查进行诊断。³⁾
视野检查：诊断儿童青光眼性视神经病变所必需。5岁以下儿童即使由熟练检查者操作也很困难，动态视野检查更易实施。

儿童青光眼的诊断标准

根据日本青光眼学会青光眼诊疗指南第4版，满足以下2项或以上即可诊断为儿童青光眼。

眼压 > 21 mmHg
杯盘比进行性增大、杯盘比左右不对称 ≥ 0.2、视盘边缘变薄
角膜表现：Haab线，或新生儿角膜直径 ≥ 11 mm，1岁以下 ≥ 12 mm，所有年龄 ≥ 13 mm
眼轴长度超过正常发育的伸长导致近视进展
与青光眼性视神经病变一致的可重复性视野缺损

鉴别诊断

与表现为角膜混浊和角膜直径增大的疾病的鉴别诊断如下所示。

巨大角膜：无眼压升高、视盘凹陷扩大、Haab线。房角正常。
巩膜化角膜：不透明的巩膜组织伴血管侵入。
CHED：双眼对称性角膜水肿。无眼压升高。
后部多形性角膜营养不良：无角膜直径增大。角膜内皮检查有助于诊断。
产钳分娩外伤：单眼、垂直或斜行线状混浊。
先天性代谢性疾病，如黏多糖贮积症和胱氨酸尿症：全身症状的评估对鉴别诊断很重要。

ASD包含的疾病群（Axenfeld-Rieger异常、Peters异常、无虹膜症、后部多形性营养不良、小眼球、小角膜等）需要在鉴别诊断中相互考虑。³⁾

Q 单独的后胚胎环（posterior embryotoxon）是否也会合并青光眼？

单独的后胚胎环（无全身症状）与ARS不同，但也是ARS的合并表现之一。后胚胎环也可能在健康眼中观察到，其本身不一定意味着青光眼风险。但若伴有其他疾病如Alagille综合征，则需要监测眼压。

5. 标准治疗方法

青光眼的治疗

ASDA相关青光眼的治疗参照原发性先天性青光眼（PCG）的治疗。

药物治疗是旨在术前短期降眼压和术后眼压控制的辅助治疗。药物选择基本与成人开角型青光眼相同。但β受体阻滞剂需注意支气管哮喘和心动过缓，新生儿有呼吸暂停的报道。也可口服乙酰唑胺（5～10 mg/kg，每6～8小时一次）。

早发型发育性青光眼基本需要手术治疗。药物治疗为辅助地位。

手术方法的选择

房角切开术（goniotomy）：适用于角膜混浊较轻的病例的初次手术。优点是不损伤结膜。使用Barkan镜或Swan-Jacob镜，用房角切开刀刮除房角小梁网表面。
小梁切开术（trabeculotomy）：无论角膜混浊与否均可施行。也作为房角切开术效果不佳时的追加手术。
小梁切除术/管分流手术：房角手术无效时的选择。在ARS中，如果房角开放且周边虹膜前粘连覆盖小梁网的范围不广，则选择房角手术，但成功率低于PCG。房角手术无效时，小梁切除术或带板管分流手术可作为首选。⁴⁾

彼得斯异常的治疗参照PCG，但术后获得良好眼压的比例仅约手术病例的1/3，预后不良者多。由于伴有角膜异常等，常难以获得实用视力。⁴⁾

无虹膜症伴发的青光眼也参照PCG进行治疗。⁴⁾

角膜混浊的治疗

彼得斯异常：轻症病例中角膜混浊常逐渐减轻。若眼压正常，多有改善，且因角膜移植术后预后不良，通常不在幼儿期进行角膜移植。对青光眼药物治疗抵抗，即使进行流出道重建手术也难以控制的预后不良病例较多。

CHED：针对角膜内皮功能不全，可考虑角膜移植（包括内皮移植）。

巩膜化角膜：可能与其他ASD综合征相关，重症病例可考虑角膜移植。

无虹膜症的管理

畏光和眼疲劳：考虑使用遮光眼镜或美容性隐形眼镜。
无虹膜相关角膜病变（AAK）：对于进行性角膜混浊，可考虑角膜缘干细胞移植。
Wilms肿瘤筛查：对于散发性无虹膜症，建议转诊至儿科并在6岁前进行筛查。⁴⁾

弱视治疗

即使眼压下降，弱视治疗也常常是必要的。由于屈光参差、不规则散光、角膜混浊和Haab线等可导致弱视，视力及屈光检查应与眼压测量并行持续进行。近视进展和眼轴延长提示青光眼进展，因此需要定期测量。

6. 病理生理学与详细发病机制

眼的发育与前节形成

正常前节形成遵循复杂的发育程序。妊娠第3周初，神经板形成视沟，是视觉器官发育的开始。第3周末形成视泡，第4周形成视杯。第6周左右开始闭合胚裂，第7周完成。覆盖晶状体前面的间充质分离形成前房。

神经嵴细胞从神经嵴脱上皮化，经过上皮-间充质转化迁移到眼内各处。小梁细胞来源于神经嵴，近施莱姆管结缔组织来源于血管内皮细胞，这种起源差异形成了房水流出最大阻力的部位。

主要基因的功能

PAX6：眼睛发育的“主控因子”。位于11号染色体。与无虹膜症、彼得斯异常、先天性虹膜外翻综合征相关。
PITX2：转录因子。位于4号染色体（4q25）。与Axenfeld-Rieger综合征的眼部和听觉症状均相关。
FOXC1：转录因子。位于6号染色体（6p25）。参与Axenfeld-Rieger综合征，与PITX2类似，与眼部和听觉症状均相关。
CYP1B1：细胞色素P450家族酶（GLC3A位点）。与原发性先天性青光眼、彼得斯异常、巩膜化角膜等相关。
CHRDL1：与角膜基质和内皮发育相关。X连锁巨角膜的致病基因。
B3GLCT：彼得斯加综合征的致病基因。与糖基化缺陷相关。常染色体隐性遗传。

继发性青光眼的发生机制

ASDA中的继发性青光眼主要由于房水流出通道发育不全引起。具体涉及以下复合因素。

小梁网发育不成熟：近Schlemm管结缔组织异常增厚，细胞外基质过度积聚。
睫状体附着于小梁网部位：睫状肌收缩将巩膜突向前拉，压迫Schlemm管和小梁网。
虹膜根部高位附着：虹膜根部位于小梁网位置，阻碍房水流出。
Schlemm管发育不良或缺失。

ICE综合征的病因与其他ASDA不同。有病毒病因学说认为单纯疱疹病毒（HSV）参与角膜内皮细胞变性，但尚未确定。该病为后天性，发生于中年成人（女性略多），通常为单眼，这也与其他ASDA不同。

无虹膜相关性角膜病变（AAK）的病理生理

无虹膜患者终生出现进行性角膜混浊。角膜缘干细胞缺乏（LSCD）被认为是主要机制。多项确认PAX6突变的研究记录了这种进行性变化。发病率报道为20-80%以上，常对称出现但不总是如此。²⁾

7. 最新研究与未来展望

遗传学研究的进展

通过外显子组分析和全基因组分析，新的相关基因的鉴定正在推进。然而，仍有40-75%的病例未能确定致病基因，对剩余的“未解病例”进行分析是未来的重要课题。阐明基因型与临床表型之间的关联有望应用于个体化医疗。

在携带FOXC1和PITX2突变的病例中，青光眼的发病年龄和临床表现存在差异。虽然基因型可能与表型多样性相关，但同一基因突变也可能呈现不同的疾病类型，这使得诊断和预后预测变得困难。¹⁾

AAK与角膜缘干细胞移植

无虹膜症相关角膜病变（AAK）的发病率据报道为20%至80%以上，多项经PAX6突变确认的研究记录了终生角膜混浊的进展。针对LCSD的角膜缘干细胞移植研究正在推进，但目前仍处于研究阶段，尚未确立为标准治疗。²⁾

环境预防医学研究

流行病学研究表明，受精前和妊娠期间暴露于大气污染（PM2.5）与ASDA风险相关，从环境预防医学的角度正在探索公共卫生应用。这可能为未来的预防策略提供方向。

微创手术设备的应用

微脉冲激光和微创青光眼手术（MIGS）设备在ASDA儿童中的应用处于研究阶段。长期结果数据有限，尚未确立与成人青光眼同等的有效性和安全性。

8. 参考文献

Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016.
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13. doi:10.21037/aes-22-35. https://aes.amegroups.org/article/view/7385/html
European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025;109(Suppl 1):1-225. doi:10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines.
日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会. 緑内障診療ガイドライン第5版.