眼前段發育異常（ASDA）

一目了然的要點

1. 什麼是前段發育異常（ASDA）？

前眼部發育異常（Anterior Segment Developmental Anomalies; ASDA）是與眼前部——角膜、虹膜、水晶體、前房——相關的發育障礙的總稱。也稱為前眼部形成異常（Anterior Segment Dysgenesis; ASD）。

ASDA包括以下代表性疾病。

後胚胎環（Posterior embryotoxon: PE）
Axenfeld-Rieger症候群（Axenfeld-Rieger syndrome: ARS）
Peters異常（Peters anomaly）/ Peters Plus症候群（Peters Plus syndrome）
原發性先天性青光眼（Primary congenital glaucoma: PCG）
無虹膜症
先天性遺傳性角膜內皮營養不良症（CHED）
後部多形性角膜營養不良症（PPMD）
鞏膜化角膜
巨角膜
虹膜角膜內皮（ICE）症候群
虹膜角膜角發育不全症候群
先天性虹膜外翻症候群
後圓錐角膜

這些疾病在表現型和基因型上都具有多樣性，已發現超過50個基因與之相關。儘管透過外顯子組分析和全基因組分析，遺傳學知識不斷擴展，但仍有40%–75%的病例未能確定致病基因。無法歸類為特定表現型的病例被描述為「未分類ASD」。¹⁾

由虹膜睫狀體產生的房水通過小樑網進入施萊姆管，並經由葡萄膜鞏膜流出通路排出。在ASDA中，此過程常受損，繼發性青光眼是常見且重要的併發症。

如果僅存在後胚胎環而無全身症狀，則根據世界青光眼協會第9次共識報告，將其與ARS區分處理。¹⁾

Q 前眼部發育異常（ASDA）通常在幾歲時被診斷？

因疾病而異。原發性先天性青光眼多在出生後一年內發病。Axenfeld-Rieger症候群和Peters異常通常在出生時即被診斷。晚發型發育性青光眼可能延遲至10~20歲發病。無論哪種情況，早期發現和早期治療都很重要。

2. 主要症狀與臨床所見

Hong J, et al. Classifications of anterior segment structure of congenital corneal opacity in infants and toddlers by ultrasound biomicroscopy and slit-lamp microscopic photographs: an observational study. BMC Ophthalmol. 2024. Figure 1. PMCID: PMC10804776. License: CC BY.

(a)角膜混濁、(b)角膜混濁伴中央前粘連、(c)≤180度的周邊虹膜角膜粘連、(d)>180度的周邊虹膜角膜粘連、(e)伴有虹膜和晶狀體異常的角膜混濁的超音波生物顯微鏡圖像。這些對應於「2. 主要症狀和臨床所見」一節中討論的前房粘連和角膜混濁。

自覺症狀

在嬰幼兒期，眼壓升高引起的以下症狀常作為首發症狀出現。

流淚（淚液過多）：由於眼壓升高導致角膜上皮水腫，刺激引起。
畏光（光敏感）：反映角膜刺激的症狀。
眼瞼痙攣：與流淚和畏光機制相同。

在年齡較大的兒童和成人中，遲發型病例可能從相對年輕時就開始出現視物模糊或視力下降。當眼壓非常高時，可能出現眼疲勞或頭痛等症狀。無虹膜症患者可能主訴畏光（晝盲）。

牛眼（角膜直徑增大）和角膜混濁常由家長發現，從而促使就醫。

臨床所見

ASDA根據疾病不同呈現特徵性表現。以下列出代表性疾病單元的主要所見。

後胚胎環 / ARS

後胚胎環（PE）：向前移位並增厚的Schwalbe線。在裂隙燈顯微鏡下，角膜緣內側可見灰白色同心圓線。

阿克森費爾德異常：後胚胎環伴有周邊虹膜組織索狀黏連。

里格異常：除上述表現外，因虹膜基質發育不全導致瞳孔偏位、葡萄膜外翻和假性多瞳。體染色體顯性遺傳。50%～60%併發青光眼。

彼得斯異常

角膜中央混濁：診斷必需徵象。反映角膜內皮、後彈力層和角膜基質的缺損。

1型：僅角膜後部缺損和角膜混濁。

2型：伴有虹膜黏連。

第3型：伴有水晶體前移及白內障。約80%為雙眼性。50~70%合併青光眼。

無虹膜症

虹膜發育不全：主要為虹膜後部缺損。可能伴有黃斑部發育不全、視神經發育不全及青光眼。

無虹膜相關角膜病變（AAK）：發生率報告為20%~80%以上。由角膜緣幹細胞缺乏（LSCD）引起的進行性角膜混濁，終生進展。²⁾

WAGR症候群：由PAX6與相鄰的WT1基因突變引起。包括威爾姆氏腫瘤、無虹膜、泌尿生殖系統異常及智能障礙。³⁾

角膜異常型

巨大角膜：角膜直徑≥13mm（新生兒≥12mm）。通常眼壓和內皮細胞密度正常。多為X染色體隱性遺傳。

鞏膜化角膜：不透明的鞏膜組織侵入周邊角膜。鞏膜與角膜邊界不清，伴有血管侵入。

CHED：出生至1-2歲時出現雙眼對稱性角膜水腫。不伴有眼壓升高。體染色體隱性遺傳。

合併續發性青光眼時，可能出現以下表現。

眼壓升高：可出現高眼壓（約30-50 mmHg）。
角膜直徑增大（牛眼）：由於眼球壁擴張所致。出生後立即超過12.0 mm時，應懷疑先天性青光眼。
Haab線：Descemet膜破裂處殘留的永久性線狀混濁。
視神經盤凹陷擴大：嬰幼兒中，杯盤比≥0.3提示青光眼。雙眼差異≥0.2也是可疑徵象。

Q Axenfeld-Rieger症候群患者中，青光眼的發生率是多少？

50–60%（部分報告為50–75%）的患者發生青光眼，頻率很高。³⁾ 呈體染色體顯性遺傳。伴有全身症狀（牙齒異常、顏面骨異常、垂體異常等）者稱為Rieger症候群。建議對親屬進行青光眼篩檢。

3. 病因與風險因素

遺傳因素

ASDA的主要原因是遺傳異常，不同疾病涉及不同的基因和遺傳模式。主要疾病的致病基因如下所示。

疾病	主要致病基因	遺傳模式
ARS	PITX2（4q25）、FOXC1（6p25）	體染色體顯性遺傳
彼得斯異常	PAX6、PITX2、CYP1B1	散發性、顯性、隱性
原發性先天性青光眼	CYP1B1（GLC3A）、LTBP2（GLC3C）	體染色體隱性遺傳
無虹膜症	PAX6（11號染色體）	體染色體顯性
CHED	SLC4A11、ZEB1	體染色體隱性
巨大角膜	CHRDL1	X染色體隱性遺傳

此外，也報告了伴有PAX6、PITX2、FOXC1等基因異常的發育性青光眼。基因型與表現型的關聯多樣，即使在同一基因異常的家族內，表現型也可能不同。

早發型發育性青光眼（原發性先天性青光眼）大部分為散發病例，但約10%為體染色體隱性遺傳。也有多因子遺傳的說法。

胚胎學背景

神經嵴細胞在前眼部形成中扮演核心角色。小梁網細胞源自神經嵴，而鄰近許萊姆管結締組織源自血管內皮細胞。這些起源不同的組織相鄰處存在最大的房水流出阻力。ARS、彼得斯異常和先天性虹膜外翻症候群均被視為由神經嵴細胞遷移異常引起的先天異常。

環境因素

韓國的一項大規模研究顯示，母親在受孕前三個月以及妊娠第一和第二孕期暴露於PM2.5（細懸浮微粒）增加，與後代ASDA風險升高相關。

4. 診斷與檢查方法

ASDA的診斷主要基於臨床。5歲及以下兒童進行檢查時，通常需要在全身麻醉或鎮靜下進行。

主要檢查

裂隙燈顯微鏡檢查：評估角膜混濁的程度和部位、Haab線的存在、前房深度、虹膜異常（後胚胎環、虹膜附著於Schwalbe線）以及水晶體異常。檢查後胚胎環、虹膜異常（ARS）和白內障（Peter異常）。
眼壓測量：Goldmann壓平眼壓計是標準，但兒童可使用攜帶式眼壓計，如回彈式眼壓計（iCare）或電子眼壓計（Tono-Pen）。注意全身麻醉下眼壓會降低。不同眼壓計之間的測量值不可互換。
角膜直徑測量：用卡尺測量水平和垂直直徑。新生兒正常範圍為9.5–10.5 mm。如果出生後立即超過12.0 mm，則懷疑先天性青光眼。
隅角檢查：使用手持裂隙燈和直接隅角鏡如Koeppe鏡。評估虹膜高位插入、虹膜附著於Schwalbe線（ARS表現）以及小梁網寬度增加。
眼底檢查：觀察視神經盤凹陷。嬰幼兒杯盤比≥0.3時懷疑青光眼。眼壓下降後凹陷縮小表示眼壓控制良好。
超音波生物顯微鏡（UBM）：適用於角膜混濁導致隅角難以觀察的病例。有助於評估隅角發育異常程度及預測流出道重建手術的預後。
前眼部OCT（AS-OCT）：作為輔助檢查，可非侵入性評估隅角和角膜結構，但不能取代隅角鏡檢查進行診斷。³⁾
視野檢查：診斷兒童青光眼性視神經病變所必需。5歲以下兒童即使由熟練檢查者操作也很困難，動態視野檢查較易實施。

兒童青光眼的診斷標準

根據日本青光眼學會青光眼診療指引第4版，滿足以下2項或以上即可診斷為兒童青光眼。

眼壓 > 21 mmHg
杯盤比進行性增大、杯盤比左右不對稱 ≥ 0.2、視盤邊緣變薄
角膜表現：Haab線，或新生兒角膜直徑 ≥ 11 mm，1歲以下 ≥ 12 mm，所有年齡 ≥ 13 mm
眼軸長度超過正常發育的伸長導致近視進展
與青光眼性視神經病變一致的可重複性視野缺損

鑑別診斷

與表現為角膜混濁和角膜直徑增大的疾病的鑑別診斷如下所示。

巨大角膜：無眼壓升高、視盤凹陷擴大、Haab線。隅角正常。
鞏膜化角膜：不透明的鞏膜組織伴血管侵入。
CHED：雙眼對稱性角膜水腫。無眼壓升高。
後部多形性角膜變性症：無角膜直徑增大。角膜內皮檢查有助於診斷。
產鉗分娩外傷：單眼、垂直或斜行線狀混濁。
先天性代謝疾病，如黏多醣症和胱胺酸尿症：全身症狀的評估對鑑別診斷很重要。

ASD包含的疾病群（Axenfeld-Rieger異常、Peters異常、無虹膜症、後部多形性失養症、小眼球、小角膜等）需要在鑑別診斷中相互考慮。³⁾

Q 單獨的後胚胎環（posterior embryotoxon）是否也會合併青光眼？

單獨的後胚胎環（無全身症狀）與ARS不同，但也是ARS的合併表現之一。後胚胎環也可能在健康眼中觀察到，其本身不一定意味著青光眼風險。但若伴有其他疾病如Alagille症候群，則需要監測眼壓。

5. 標準治療方法

青光眼的治療

ASDA相關青光眼的治療參照原發性先天性青光眼（PCG）的治療。

藥物治療是旨在術前短期降眼壓和術後眼壓控制的輔助治療。藥物選擇基本與成人開角型青光眼相同。但β受體阻滯劑需注意支氣管哮喘和心動過緩，新生兒有呼吸暫停的報告。也可口服乙醯唑胺（5～10 mg/kg，每6～8小時一次）。

早發型發育性青光眼基本需要手術治療。藥物治療為輔助地位。

手術方法的選擇

隅角切開術（goniotomy）：適用於角膜混濁較輕的病例的初次手術。優點是不損傷結膜。使用Barkan鏡或Swan-Jacob鏡，用隅角切開刀刮除隅角小梁網表面。
小樑切開術（trabeculotomy）：無論角膜混濁與否均可施行。也作為隅角切開術效果不佳時的追加手術。
小樑切除術/管分流手術：隅角手術無效時的選擇。在ARS中，若隅角開放且周邊虹膜前沾黏覆蓋小樑網的範圍不廣，則選擇隅角手術，但成功率低於PCG。隅角手術無效時，小樑切除術或帶板管分流手術可作為首選。⁴⁾

彼得斯異常的治療參照PCG，但術後獲得良好眼壓的比例僅約手術病例的1/3，預後不良者多。由於伴有角膜異常等，常難以獲得實用視力。⁴⁾

無虹膜症伴隨的青光眼也參照PCG進行治療。⁴⁾

角膜混濁的治療

彼得斯異常：輕症病例中角膜混濁常逐漸減輕。若眼壓正常，多有改善，且因角膜移植術後預後不良，通常不在幼兒期進行角膜移植。對青光眼藥物治療抵抗，即使進行流出道重建手術也難以控制的預後不良病例較多。

CHED：針對角膜內皮功能不全，可考慮角膜移植（包括內皮移植）。

鞏膜化角膜：可能與其他ASD症候群相關，重症病例可考慮角膜移植。

無虹膜症的管理

畏光與眼睛疲勞：考慮使用遮光眼鏡或美容性隱形眼鏡。
無虹膜相關角膜病變（AAK）：對於進行性角膜混濁，可考慮角膜緣幹細胞移植。
Wilms腫瘤篩檢：對於散發性無虹膜症，建議轉診至兒科並在6歲前進行篩檢。⁴⁾

弱視治療

即使眼壓下降，弱視治療也常常是必要的。由於屈光參差、不規則散光、角膜混濁和Haab線等可導致弱視，視力及屈光檢查應與眼壓測量並行持續進行。近視進展和眼軸延長提示青光眼進展，因此需要定期測量。

6. 病理生理學與詳細發病機制

眼的發育與前節形成

正常前節形成遵循複雜的發育程序。妊娠第3週初，神經板形成視溝，是視覺器官發育的開始。第3週末形成視泡，第4週形成視杯。第6週左右開始閉合胚裂，第7週完成。覆蓋水晶體前面的間充質分離形成前房。

神經嵴細胞從神經嵴脫上皮化，經過上皮-間質轉化遷移到眼內各處。小樑細胞來源於神經嵴，近施萊姆管結締組織來源於血管內皮細胞，這種起源差異形成了房水流出最大阻力的部位。

主要基因的功能

PAX6：眼睛發育的「主控因子」。位於11號染色體。與無虹膜症、彼得斯異常、先天性虹膜外翻症候群相關。
PITX2：轉錄因子。位於4號染色體（4q25）。與Axenfeld-Rieger症候群的眼部和聽覺症狀均相關。
FOXC1：轉錄因子。位於6號染色體（6p25）。參與Axenfeld-Rieger症候群，與PITX2類似，與眼部和聽覺症狀均相關。
CYP1B1：細胞色素P450家族酶（GLC3A位點）。與原發性先天性青光眼、彼得斯異常、鞏膜化角膜等相關。
CHRDL1：與角膜基質和內皮發育相關。X染色體連鎖巨大角膜的致病基因。
B3GLCT：彼得斯加氏症候群的致病基因。與糖基化缺陷相關。體染色體隱性遺傳。

續發性青光眼的發生機轉

ASDA中的續發性青光眼主要由於房水流出通道發育不全引起。具體涉及以下複合因素。

小樑網發育不成熟：近Schlemm管結締組織異常增厚，細胞外基質過度積聚。
睫狀體附著於小樑網部位：睫狀肌收縮將鞏膜突向前拉，壓迫Schlemm管和小樑網。
虹膜根部高位附著：虹膜根部位於小樑網位置，阻礙房水流出。
Schlemm管發育不良或缺失。

ICE症候群的病因與其他ASDA不同。有病毒病因學說認為單純疱疹病毒（HSV）參與角膜內皮細胞變性，但尚未確定。該病為後天性，發生於中年成人（女性略多），通常為單眼，這也與其他ASDA不同。

無虹膜相關角膜病變（AAK）的病理生理

無虹膜患者終生出現進行性角膜混濁。角膜緣幹細胞缺乏（LSCD）被認為是主要機制。多項確認PAX6突變的研究記錄了這種進行性變化。發生率報導為20-80%以上，常對稱出現但不總是如此。²⁾

7. 最新研究與未來展望

遺傳學研究的進展

透過外顯子組分析和全基因組分析，新的相關基因的鑑定正在推進。然而，仍有40-75%的病例未能確定致病基因，對剩餘的「未解病例」進行分析是未來的重要課題。闡明基因型與臨床表型之間的關聯有望應用於個人化醫療。

在帶有FOXC1和PITX2突變的病例中，青光眼的發病年齡和臨床表現存在差異。雖然基因型可能與表型多樣性相關，但同一基因突變也可能呈現不同的疾病類型，這使得診斷和預後預測變得困難。¹⁾

AAK與輪部幹細胞移植

無虹膜症相關角膜病變（AAK）的發生率據報導為20%至80%以上，多項經PAX6突變確認的研究記錄了終生角膜混濁的進展。針對LCSD的角膜緣幹細胞移植研究正在進展中，但目前仍處於研究階段，尚未確立為標準治療。²⁾

環境預防醫學研究

流行病學研究顯示，受精前及懷孕期間暴露於大氣污染（PM2.5）與ASDA風險相關，從環境預防醫學的角度正在探索公共衛生應用。這可能為未來的預防策略提供方向。

微創手術設備的應用

微脈衝雷射和微創青光眼手術（MIGS）設備在ASDA兒童中的應用處於研究階段。長期結果數據有限，尚未確立與成人青光眼同等的有效性和安全性。

8. 參考文獻

Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016.
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European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025;109(Suppl 1):1-225. doi:10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines.
日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会. 緑内障診療ガイドライン第5版.