Lewy cisimcikli demans (LBD), α-sinüklein proteininden oluşan “Lewy cisimcikleri”nin nöronlarda biriktiği nörodejeneratif bir hastalıktır. LBD, Lewy cisimcikli demans (DLB) ve Parkinson hastalığı demansı (PDD) olmak üzere iki klinik tipi kapsar.
ABD’de yaklaşık 1.4 milyon kişi etkilenmiştir. Başlangıç yaşı yaklaşık 70-85’tir ve vakaların yaklaşık %60’ını erkekler oluşturur. Çoğu LBD vakası kalıtsal değildir, ancak LRRK2, APOE, SNCA, SCARB2, MAPT ve GBA genleriyle ilişki bildirilmiştir.
LBD’nin temel klinik özellikleri aşağıdaki dört maddedir.
İlk tanıda DLB vakalarının %70’inden fazlasının yanlış teşhis edildiği bildirilmiştir2). Nöro-oftalmolojik bulgular LBD’nin tanı ve yönetiminde önemli rol oynar, ancak LBD’ye özgü tanısal bir oftalmolojik bulgu yoktur.
Her ikisi de Lewy cisimcik birikimi ile karakterize aynı spektrumdaki hastalıklardır, ancak tanı kriterleri farklıdır. PDD’de, demans başlangıcından en az bir yıl önce Parkinsonizm motor semptomlarının ortaya çıkması gerekir. DLB’de ise demans ve motor semptomlar neredeyse aynı anda veya demans daha önce başlar.
LBD’de çeşitli görsel belirtiler ortaya çıkar.
Görsel halüsinasyon, görsel uyaran olmadan net şekilli görüntülerin görülmesi olgusudur. Öte yandan pareidolia, belirsiz görsel uyaranların (duvardaki lekeler, ahşap desenleri vb.) varlığında, bunlardan anlamlı nesnelerin (insan yüzü gibi) görülmesi yanılsamasıdır. Her ikisi de LBD için karakteristiktir ancak oluşum mekanizmaları farklıdır.
LBD’de hem göz kapağı anormallikleri hem de göz hareketi anormallikleri açısından çeşitli bulgular görülür.
Göz Kapağı ve Ön Segment Bulguları
Göz kapağı retraksiyonu: DLB vakalarının yaklaşık %15’inde bildirilmiştir. Nedeni supranükleer hareket bozukluğudur (posterior komissür çekirdeğinin hasarı). Frontal kas ve orbikülaris okuli üst kısmının aktivitesine bağlı alın kırıştırması eşlik eder.
Blefarospazm: Her iki göz kapağının epizodik spazmodik kapanması.
Göz kapağı açma apraksisi: Gözlerin istemli olarak açılamaması durumu.
Göz kırpma sıklığında azalma: Kuru göze neden olabilir.
Göz hareketi bulguları
Sakkad anormalliği: Refleksif ve istemli sakkadların gecikmiş başlangıcı (hastalık şiddetiyle ilişkili). Yatay sakkadlarda hız azalması, doğruluk kaybı ve değişkenlik artışı.
Yukarı bakış felci: LBD’de nispeten sık görülür. Ancak Parkinson hastalığı ve yaşlanmada da ortaya çıkabilir.
Yakınsama yetersizliği: Uzağa göre yakında ekzotropyada artış.
Heteroforiyanın kötüleşmesi: Mevcut heteroforiyayı kötüleştirebilir.
LBD’deki Parkinson semptomları, Parkinson hastalığına kıyasla akinezi ve rijiditenin daha simetrik olması ve tremoru simetrik postural tremor eğiliminde olmasıdır.
DLB’de sakkad inhibisyon bozukluğu, prediktif sakkad bozukluğu ve ekspres sakkad eğiliminde azalma da bildirilmiştir. Vertikal supranükleer oftalmopleji vakaları da bildirilmiştir, ancak bu durumda progresif supranükleer palsi (PSP) dışlanmalıdır. Aşağı bakış felci, LBD’den çok PSP ile uyumlu bir bulgudur.
LBD’nin nedeni, α-sinükleinin aşırı ekspresyonu ve agregasyonudur. α-sinüklein, sinir uçlarında hücre zarı yeniden şekillenmesinde rol oynayan bir protein oligomeridir ve aşırı agregasyonu Lewy cisimciklerini oluşturur. Lewy cisimciklerinin birikimi mitokondriyal parçalanmaya yol açar ve sonuçta nöron ölümüne neden olur.
Lewy cisimciklerinin yayılma paterni aşağıdaki gibidir:
İlk belirtiler bu birikim paternine karşılık gelir. Olfaktör sinir → koku kaybı, vagus siniri → kabızlık, retiküler formasyon → RBD tipiktir.
Başlıca risk faktörleri şunlardır:
DLB hastalarının yaklaşık %75’i psikotik semptomlar (görsel halüsinasyonlar ve sanrılar dahil) gösterir1). Görsel halüsinasyonların arka planında potansiyel retina işlev bozukluğu (fotopik ve skotopik retina iç tabaka işlev bozukluğu) rol oynayabilir.
DLB tanısı için demans varlığı zorunludur ve aşağıdaki dört temel klinik özellik esas alınır.
İki veya daha fazla temel özellik veya bir temel özellik artı bir veya daha fazla gösterge biyobelirteç varsa, DLB “büyük olasılıkla” (probable) kabul edilir. Yalnızca bir temel özellik veya yalnızca bir veya daha fazla gösterge biyobelirteç varsa, DLB “olası” (possible) olarak kabul edilir.
Prodromal DLB için üç alt tip (MCI başlangıçlı, deliryum başlangıçlı, psikiyatrik semptom başlangıçlı) tanımlanmıştır ve erken tanı, kontrendike ilaçlardan kaçınma ve bakım planlamasına yardımcı olur2).
| Ayırıcı tanı hastalığı | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Alzheimer hastalığı | Görsel halüsinasyonlar nadirdir. Hipokampal atrofi belirgindir |
| Parkinson hastalığı | Motor semptomlar demanstan en az bir yıl önce ortaya çıkar |
| Progresif supranükleer palsi (PSP) | Aşağı bakış felci PSP ile uyumludur |
| Multipl sistem atrofisi (MSA) | Beyincik semptomları ve otonomik disfonksiyon baskın |
| Vasküler demans | Basamaklı bilişsel gerileme |
PSP’de erken dönemde aşağı bakış felci ortaya çıkar ve zamanla yukarı ve yatay bakış da bozulur. Sonunda her iki göz neredeyse orta hattan dışa dönük pozisyonda sabitlenir. Blefarospazm, göz kapağı açma apraksisi ve göz kapağı retraksiyonu da PSP’de görüldüğünden, aşağı bakış felcinin varlığı veya yokluğu ayırıcı tanıda anahtardır.
LBD ilerleyici bir hastalıktır ve kesin bir tedavisi yoktur. Tedavi semptom yönetimine odaklanır.
LBD hastaları, Parkinson semptomları (adım tutukluğu, postural instabilite gibi) nedeniyle yüksek düşme riski taşır. Bifokal ve trifokal lensler ayak görüşünü değiştirerek düşme riskini daha da kötüleştirdiğinden, tek odaklı gözlük önerilir.
Tamamen güvenli bir antipsikotik yoktur, ancak ketiapin ve klozapin nispeten daha güvenli kabul edilir. Antipsikotiklerin yanı sıra, antiparkinson ilaçları ve gabapentinoidlerin (mirogabalin, pregabalin) bile düşük dozlarda psikotik semptomları tetiklediği bildirilmiştir3); bu nedenle herhangi bir ilacın reçetelenmesinde dikkatli olunmalıdır.
LBD ilerleyicidir ve tanı sonrası ortanca sağkalım DLB hastalarında 4.7 yıl, PDD hastalarında ise 3.8 yıldır.
Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olan α-sinüklein, sinir uçlarında hücre zarı yeniden şekillenmesinde rol oynayan bir protein oligomeridir. Aşırı eksprese edilen α-sinüklein agregasyonu, çözünmeyen Lewy cisimciklerini oluşturur ve mitokondriyal fragmantasyon yoluyla nöron ölümüne yol açar.
DLB’de α-sinüklein agregatları presinaptik terminallerde yüksek konsantrasyonda birikir. Korteksteki Lewy cisimciği sayısı toplam nöron sayısına kıyasla azdır ve bilişsel bozukluğun derecesi ile doğrudan ilişkili değildir 3).
Görsel halüsinasyonlar, birden fazla mekanizmanın rol oynadığı multifaktöriyel bir fenomen olarak kabul edilir.
LBD’de göz hareket bozukluğu, supranükleer bir hareket bozukluğu olarak ortaya çıkar.
Pimavanserin, seçici bir serotonin 5-HT2A reseptör ters agonisti olup, dopamin reseptörlerine bağlanmayan yeni bir ikinci nesil antipsikotiktir. Parkinson hastalığı demansında psikoz tedavisi için 2016 yılında FDA onayı almıştır.
Rothenberg ve ark. (2023), kolinesteraz inhibitörleri ve geleneksel antipsikotiklere dirençli 4 DLB hastasına pimavanserin uygulamıştır. Üç vakada (%75) psikotik semptomlarda (halüsinasyonlarda azalma, sanrılarda azalma, sıkıntı ve ajitasyonda hafifleme) anlamlı iyileşme gözlenmiş ve dört hastanın tamamında pimavanserin iyi tolere edilmiştir. Motor semptomlarda kötüleşme görülmemiştir1).
Tholanikunnel ve ark. (2023), prodromal DLB’nin üç alt tipinin (MCI başlangıçlı, deliryum başlangıçlı, psikiyatrik semptom başlangıçlı) klinik vakalarını bildirmiştir. MCI-LB araştırma tanı kriterleri (2020’de yayınlanmış), hafif kognitif bozukluğa ek olarak dört temel özellik (kognitif dalgalanma, görsel halüsinasyonlar, RBD, Parkinson semptomları) ve üç gösterge biyobelirteç (DAT taraması, MIBG miyokard sintigrafisi, PSG) kullanır. Erken tanı, kontrendike antipsikotiklerden kaçınma ve ileri bakım planlamasına yol açar2).
Kanemoto ve ark. (2025), DLB hastalarında düşük doz gabapentinoid (mirogabalin 15 mg/gün, pregabalin 25 mg/gün) kullanımıyla halüsinasyon, sanrı ve irritabilite gelişen ve ilacın kesilmesiyle bu belirtilerin düzeldiği olgular bildirmiştir. DLB’de presinaptik terminallerde alfa-sinüklein agregatları biriktiğinden, presinaptik terminallere etki eden gabapentinoidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşmuş olabilir3).
