MELAS (Mitokondriyal Ensefalopati, Laktik Asidoz ve İnme benzeri ataklar), ilk kez 1984’te tanımlanan bir mitokondriyal hastalıktır. Üç tipik özelliği şunlardır: (1) nöbetler ve demans ile seyreden ensefalopati, (2) laktik asidoz ve kas biyopsisinde ragged red lifler, (3) 40 yaş altında inme benzeri ataklar (stroke-like episodes; SLE).
Mitokondriyal anormallikler arasında MELAS en sık görülen hastalıklardan biridir. Dünya genelinde prevalansı 100.000 kişide 11,5 olarak belirtilirken, Japonya’da 100.000 kişide 0,2 olarak rapor edilmiştir. Kalıtım şekli neredeyse tamamen maternaldir.
Hastaların %50’sinden fazlasında oftalmolojik bulgular görülür ve bu bulgular sıklıkla göz doktoruna başvuru nedeni olur.
Dünya genelinde prevalansı 100.000 kişide 11,5 olarak belirtilir. Japonya’da 100.000 kişide 0,2 olarak rapor edilmiş olup nispeten nadir bir hastalıktır. En yaygın nedensel mutasyon olan m.3243A>G’nin prevalansı Finlandiya’da 100.000 kişide 16-18, Avustralya’da 100.000 kişide 236 olup bölgesel farklılıklar göstermektedir.
MELAS’ın oftalmolojik bulguları çeşitlidir ve ön segmentten arka segmente ve nöro-oftalmolojik alana kadar geniş bir yelpazeyi kapsar.
Fundus ve retina bulguları
Pigmenter retinopati: Hastaların %15-20’sinde bildirilmiştir. Koroidoretinal atrofi, RPE yama tarzı değişiklikleri içerir. m.3243A>G taşıyıcılarının %86’sında bir tür retinal distrofi olduğu bildirilmiştir. 4)
Optik atrofi: Yaklaşık %20’sinde bildirilmiştir.
Makula dejenerasyonu/makula distrofisi: Foveayı koruyan retinal distrofi dahil.
Yumurta sarısı benzeri makülopati: Nadir görülür ancak çocuklarda bildirilmiştir. 1)
Nöro-oftalmolojik bulgular
Progresif eksternal oftalmopleji (PEO): %10-15 oranında bildirilir. Tüm yönlerde göz hareket kısıtlılığı yavaş ilerler.
Pitozis: Tek gözden başlayıp iki göze yavaşça ilerler.
Homonymous hemianopsi ve kortikal körlük: İnme benzeri atakların sekeli olarak ortaya çıkar.
Nistagmus: Bildirilmiştir.
Diğer bulgular
Katarakt: Eşlik edebilir.
Kırma kusuru: Bildirilmiştir.
Neovasküler glokom (NVG): Son derece nadir. m.3243A>G mutasyonu olan vakalarda bildirilmiştir. 4)
Kornea endotel hücre anormalliği: m.3243A>G mutasyonu taşıyıcılarında polimegetizm ve hafif guttae bildirilmiştir ve biyobelirteç olabilir.
Birden fazla mekanizma rol oynar. İnme benzeri ataklara bağlı kortikal körlük ve homonim hemianopsi, pigmenter retinopati veya makula distrofisine bağlı retina hasarı, optik atrofi, katarakt gibi bulgular görülür. Görme azalmasının akut başlangıçlı mı yoksa yavaş ilerleyici mi olduğuna göre neden farklılık gösterir.
MELAS’ın nedeni mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarıdır ve maternal kalıtım gösterir.
Heteroplazmi ve eşik etkisi: Mutant mtDNA’nın doku dağılımı ve her dokudaki eşik değeri fenotipi belirler. Mutasyon taşıyan tüm bireyler hastalanmaz.
Her zaman gelişmez. Heteroplazmi (mutant mtDNA oranı) ve her dokudaki eşik değer fenotipi belirlediğinden, mutasyona sahip tüm taşıyıcılar hastalığı geliştirmez. Daha hafif fenotipler (MIDD: Mitokondriyal Diyabet ve Sağırlık Sendromu gibi) olarak da ortaya çıkabilir.
MELAS tanısında başlıca iki kriter seti kullanılır.
1992 Hirano tanı kriterleri: (1) ensefalopati (demans ve/veya nöbet), (2) genç yaşta inme benzeri atak, (3) mitokondriyal disfonksiyon kanıtı (laktik asidoz veya ragged red fibers) olmak üzere 3 maddeyi gerektirir.
2012 Japon MELAS tanı kriterleri (Yatsuga ve ark.): Kategori A (baş ağrısı + kusma, nöbet, hemiparezi, kortikal körlük, akut kortikal lezyon) en az 2 madde, Kategori B (plazma/BOS laktat yüksekliği, kas biyopsisi anormalliği, MELAS ilişkili gen mutasyonu) en az 2 madde gerektirir. 2)7)
Kalıtsal retinal distrofilerin ayırıcı tanısında, mitokondriyal genom testini de içeren gen panellerinin kullanılması önemlidir. İlk IRD panelinin mitokondriyal genleri içermeyebileceğine dikkat edilmelidir. 4)
Semptomatik tedavi esastır ve nedene yönelik bir tedavi henüz mevcut değildir.
Mitokondriyal kokteyl tedavisi olarak aşağıdaki ilaçlar kullanılır.
İnme benzeri atakların akut tedavisinde intravenöz L-arjinin önerilir. Semptom başlangıcından itibaren 5 saat içinde başlanması tercih edilir ve akut dönemde 2 gün intravenöz uygulamayı takiben oral yola geçilir. 5) İlk SLE atağından sonra nüksü önlemek için oral arjinin tedavisine devam edilir.
Antiepileptik ilaçlarla nöbet kontrolü de önemlidir. Levetirasetam, okskarbazepin, lamotrijin gibi ilaçlar kullanılır. Valproik asit mitokondriyal toksisite nedeniyle kontrendikedir. 5)7)
İşitme kaybı yönetiminde koklear implant uygun olabilir.
Diyabet yönetiminde metformin, laktik asidoz riski nedeniyle kontrendikedir. İnkretin bazlı ilaçların (GLP-1 reseptör agonistleri, DPP-4 inhibitörleri) en uygun seçenek olduğu bildirilmiştir. 3)
Yıllık oftalmolojik takip önerilir. Tedavi, gözle ilgili şikayetlere yönelik semptomatik tedaviye odaklanır.
Gebelik, yüksek enerji gerektiren bir durumdur ve MELAS’ın ilk kez ortaya çıkmasına veya kötüleşmesine neden olabilir. 6) Diyabet, solunum yetmezliği ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi gerekir. Genetik danışmanlık önerilir, ancak doğum öncesi taramanın duyarlılığı %100 değildir.
Doğum yönetiminde uzamış doğumdan kaçınılması, erken epidural anestezi, ikinci evrenin 60 dakika ile sınırlandırılması ve laktat izlemi önerilir. Newcastle Mitokondriyal Hastalık Kılavuzlarına dayalı multidisipliner yönetim esastır. 6)
Semptomatik tedavi olarak göz kapağı klipsi (gözlük çerçevesine takılan destek), blefaroplasti (göz kapağı estetiği) ve frontalis askı (kaş kaldırma) ameliyatı kullanılır. Dış göz kasları etkilendiğinden, levator kas fonksiyonu yetersizse genellikle frontalis askı tercih edilir.
MELAS’ın temel patofizyolojisi, mitokondriyal elektron taşıma zincirinin işlev bozukluğudur. mtDNA mutasyonu, protein sentezini azaltarak oksidatif fosforilasyon bozukluğuna bağlı ATP üretim yetmezliğine yol açar. Yüksek enerji gereksinimi olan dokular (beyin, kas, retina pigment epiteli, kornea endoteli, dış göz kasları) seçici olarak etkilenir.
İnme benzeri atakların patogenezinde, NO (nitrik oksit) göreceli eksikliği önemli bir rol oynar.
Oftalmolojik patoloji olarak, retina pigment epiteli (RPE) yüksek mitokondri içeriğine ve yüksek metabolik aktiviteye sahiptir. RPE hasarı, pigmenter retinopati ve maküler distrofiye neden olur. 1)
MIDD ile sürekli spektrum: m.3243A>G mutasyonu hem MIDD (mitokondriyal diyabet ve sağırlık sendromu) hem de MELAS’a neden olabilir. MIDD daha hafif bir fenotiptir ve MELAS’a ilerleme hipotezi öne sürülmüştür. 4)
Ghosh ve ark. (2022), m.13513G>A (MT-ND5) mutasyonu (heteroplazmi oranı %11, lenfosit) nedeniyle MELAS tanısı alan 33 yaşında bir erkek hasta bildirmiştir. 7) m.13513G>A mutasyonu, solunum zinciri kompleks I alt birimini kodlayan MT-ND5 geninde yer alır ve D393N amino asit değişikliği, kinon reaksiyon bölgesinin kaybına ve oksidatif fosforilasyon aktivitesinde azalmaya yol açar. Bu mutasyon, 23 yaşından itibaren tekrarlayan inme benzeri ataklara neden olmakta olup, düşük heteroplazmi oranına rağmen yüksek patojenite gösterir.
Alves ve ark. (2023) 35 vaka üzerinde yaptıkları retrospektif bir çalışmada MELAS’ı “Klasik” ve “Atipik” olmak üzere iki fenotipik paterne ayırmıştır. 2) Klasik tip, sensörinöral işitme kaybı (SNHL), SLE başlangıcında görme azalması, ilk SLE’nin 10 yaşından sonra olması, büyük kortikal inme benzeri lezyonlar (≥30 mm) ile karakterize olup mt-tRNA mutasyonları sıktır. Atipik tip ise gelişim geriliği, Leigh sendromu örtüşmesi, ilk SLE’nin 10 yaş ve altında olması, küçük lezyonlar, ön ve serebellar dağılım ile karakterize olup solunum zinciri alt birim genleri sıktır. Atipik grupta solunum yetmezliği ve medüller disfonksiyon riski anlamlı derecede yüksek olup prognoz kötüydü. Homojen alt gruplar kullanılarak yapılacak klinik çalışma tasarımlarına uygulanması beklenmektedir.
Jahrig ve ark. (2023), 11 yaşında bir kız MELAS hastasında (m.3243A>G %72 heteroplazmi) bilateral yumurta sarısı benzeri makülopati bildirmiştir. 1) En iyi düzeltilmiş görme keskinliği 20/30 ve 20/25 olup asemptomatiktir. OCT’de subretinal kubbe şeklinde hiperreflektif lezyon saptanmış, EOG normaldir. Geniş kapsamlı NGS panelinde BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2 gibi IRD genlerinde hastalığa neden olan mutasyon bulunamamıştır. Asemptomatik olabileceği için gözden kaçabilir, bu nedenle MELAS’ta yumurta sarısı benzeri makülopati taramasının önemi vurgulanmıştır.
Khanna ve ark. (2024), 48 yaşında bir kadında (m.3243A>G %39,7, diyabet ve işitme kaybı eşlik eden) NVG gelişimini bildirmiştir. 4) Her iki gözde iris neovaskülarizasyonu, maküler atrofi ve optik diskte neovaskülarizasyon (NVD) saptanmış, PRP ve aflibercept uygulanmıştır. Sağ göze glokom tüp şantı yerleştirilmesi gerekmiştir. Mitokondriyal gen panelini içeren genetik testin önemi vurgulanmıştır.
Sen ve ark. (2021), COVID-19 enfeksiyonuna bağlı SLE kötüleşmesi bildirdi. 5) Enfeksiyon, katabolik stres olarak laktik asidozu kötüleştirir. İntravenöz L-arginin ve antikoagülanların zamansal olarak ayrı yönetimi (eşzamanlı uygulamadan kaçınma) önerilmiştir.
Finsterer ve ark. (2022), m.13513G>A mutasyonuna bağlı MELAS/Leigh overlap sendromu bildirdi. 8) Beyin sapı bozukluğuna bağlı solunum yetmezliği ve yutma güçlüğü ana ölüm nedenidir ve MELAS ile Leigh sendromunun overlap’ını gösteren vakalar birikmektedir.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
