MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды) — это митохондриальное заболевание, впервые описанное в 1984 году. Три типичных признака: (1) энцефалопатия с судорогами и деменцией, (2) лактат-ацидоз и «рваные красные волокна» при биопсии мышц, (3) инсультоподобные эпизоды (SLE) в возрасте до 40 лет.
Среди митохондриальных заболеваний MELAS является одним из наиболее распространенных. Мировая распространенность составляет 11,5 на 100 000 человек, а в Японии сообщается о 0,2 на 100 000 человек. Наследование почти всегда материнское.
Более чем у 50% пациентов наблюдаются офтальмологические проявления, которые нередко становятся поводом для обращения к офтальмологу.
Мировая распространенность составляет 11,5 на 100 000 человек. В Японии сообщается о 0,2 на 100 000 человек, что является относительно редким заболеванием. Распространенность наиболее частой мутации m.3243A>G варьирует в зависимости от региона: в Финляндии — 16–18 на 100 000, в Австралии — 236 на 100 000 человек.
Офтальмологические проявления MELAS разнообразны и затрагивают передний отрезок, задний отрезок и нейроофтальмологическую область.
Глазное дно и сетчатка
Пигментная ретинопатия: сообщается у 15–20% пациентов. Включает хориоретинальную атрофию, пятнистые изменения РПЭ. По некоторым данным, у 86% носителей m.3243A>G выявляется та или иная дистрофия сетчатки. 4)
Атрофия зрительного нерва: сообщается примерно у 20% пациентов.
Макулярная дегенерация и макулярная дистрофия: включая дистрофию сетчатки с сохранением центральной ямки.
Желточная макулярная дистрофия: редко, но описана у детей. 1)
Нейроофтальмологические данные
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО): отмечается у 10–15% пациентов. Медленно прогрессирующее ограничение подвижности глаз во всех направлениях.
Птоз: постепенно прогрессирует от одного глаза к обоим.
Гомонимная гемианопсия и корковая слепота: возникают как последствия инсультоподобных приступов.
Нистагм: имеются сообщения.
Другие признаки
Катаракта: может сочетаться.
Аномалия рефракции: зарегистрирована.
Неоваскулярная глаукома (НВГ): крайне редко. Сообщалось о случаях с мутацией m.3243A>G. 4)
Аномалии эндотелия роговицы: у носителей мутации m.3243A>G описаны полимегетизм и легкие гутты, что может быть биомаркером.
Вовлекаются несколько механизмов. Корковая слепота и гомонимная гемианопсия вследствие инсультоподобных эпизодов, поражение сетчатки из-за пигментной ретинопатии или макулярной дистрофии, атрофия зрительного нерва, катаракта. Причина снижения зрения различается в зависимости от того, является ли оно острым или медленно прогрессирующим.
Причиной MELAS являются мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), наследуемые по материнской линии.
Гетероплазмия и пороговый эффект: тканевое распределение мутантной мтДНК и пороговые значения в каждой ткани определяют фенотип. Не все носители мутации заболевают.
Не обязательно. Гетероплазмия (доля мутантной мтДНК) и пороговые значения в каждой ткани определяют фенотип, поэтому не все носители мутации заболевают. Возможно проявление в виде более легких фенотипов (например, MIDD: митохондриальный диабет и синдром глухоты).
Для диагностики MELAS в основном используются два набора критериев.
Диагностические критерии Хирано (1992 г.): требуются три пункта: (1) энцефалопатия (деменция и/или судороги), (2) инсультоподобные эпизоды в молодом возрасте, (3) признаки митохондриальной дисфункции (лактатацидоз или рваные красные волокна).
Японские диагностические критерии MELAS (2012 г., Yatsuga et al.): требуются два или более пункта из категории A (головная боль + рвота, судороги, гемипарез, корковая слепота, острые корковые поражения) и два или более пункта из категории B (повышение лактата в плазме/цереброспинальной жидкости, аномалии при биопсии мышц, мутации генов, связанные с MELAS). 2)7)
При дифференциальной диагностике с наследственной дистрофией сетчатки важно использовать генетическую панель, включающую исследование митохондриального генома. Следует учитывать, что первоначальная панель IRD может не содержать митохондриальные гены. 4)
Основой является симптоматическое лечение; радикальная терапия не разработана.
Митохондриальная коктейльная терапия включает следующие препараты.
Для острого лечения инсультоподобных эпизодов рекомендуется внутривенное введение L-аргинина. Желательно начать в течение 5 часов от начала симптомов, после 2 дней внутривенного введения перейти на пероральный прием. 5) После первого эпизода СЛЭ для профилактики рецидивов продолжают пероральный прием аргинина.
Контроль судорог с помощью противоэпилептических препаратов также важен. Используются леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин и другие. Вальпроевая кислота противопоказана из-за митохондриальной токсичности. 5)7)
Управление тугоухостью может включать применение кохлеарного импланта.
При лечении диабета метформин противопоказан из-за риска лактоацидоза. Сообщается, что инкретиновые препараты (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4) являются оптимальным выбором. 3)
Рекомендуется ежегодное наблюдение у офтальмолога. Лечение в основном симптоматическое, направленное на конкретные жалобы со стороны глаз.
Беременность — состояние с высокой потребностью в энергии, при котором возможно первичное проявление или обострение MELAS. 6) Необходим мониторинг диабета, дыхательной недостаточности и сердечной функции. Рекомендуется генетическое консультирование, однако чувствительность пренатального скрининга не составляет 100%.
При ведении родов рекомендуется избегать затяжных родов, ранняя эпидуральная анестезия, ограничение второго периода до 60 минут и мониторинг лактата. Основой является мультидисциплинарное ведение в соответствии с Newcastle Mitochondrial Disease Guidelines. 6)
В качестве симптоматического лечения применяются птозные костыли (поддерживающее устройство, крепящееся к оправе очков), блефаропластика и подвешивание лба (frontalis sling). Поскольку наружные глазные мышцы поражены, при недостаточной функции леватора века часто выбирают подвешивание лба.
Основной патогенез MELAS заключается в дисфункции митохондриальной электрон-транспортной цепи. Мутации мтДНК снижают синтез белка, что приводит к недостаточности АТФ из-за нарушения окислительного фосфорилирования. Избирательно поражаются ткани с высокой потребностью в энергии (головной мозг, мышцы, пигментный эпителий сетчатки, эндотелий роговицы, наружные глазные мышцы).
В патогенезе инсультоподобных эпизодов важную роль играет относительный дефицит NO (оксида азота).
Офтальмологическая патология: пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) содержит много митохондрий и обладает высокой метаболической активностью. Повреждение ПЭС приводит к пигментной ретинопатии и макулярной дистрофии. 1)
Непрерывный спектр с MIDD: мутация m.3243A>G может вызывать как MIDD (митохондриальный диабет и глухота), так и MELAS. MIDD является более легким фенотипом, и предполагается, что он может прогрессировать в MELAS. 4)
Ghosh и соавт. (2022) сообщили о случае MELAS у 33-летнего мужчины с мутацией m.13513G>A (MT-ND5) (гетероплазмия 11%, лимфоциты).7) Мутация m.13513G>A расположена в гене MT-ND5, кодирующем субъединицу дыхательного комплекса I, и вызывает замену аминокислоты D393N, что приводит к потере хинон-связывающего участка и снижению активности окислительного фосфорилирования. Эта мутация вызывала повторяющиеся инсультоподобные эпизоды с 23 лет, демонстрируя высокую патогенность даже при низком уровне гетероплазмии.
Alves и соавт. (2023) в ретроспективном исследовании 35 случаев классифицировали MELAS на два фенотипических паттерна: «Classic» и «Atypical». 2) Classic тип характеризуется сенсоневральной тугоухостью (СНТ), снижением зрения при дебюте СЛЭ, возрастом первого СЛЭ старше 10 лет, крупными корковыми инсультоподобными поражениями (≥30 мм) и чаще связан с мутациями mt-тРНК. Atypical тип характеризуется задержкой развития, перекрытием с синдромом Ли, возрастом первого СЛЭ ≤10 лет, мелкими поражениями, передним и мозжечковым распределением, и чаще связан с генами субъединиц дыхательной цепи. Группа Atypical имела значительно более высокий риск дыхательной недостаточности и бульбарных нарушений, что ассоциировалось с худшим прогнозом. Ожидается применение этой классификации для разработки клинических испытаний с однородными подгруппами.
Jahrig и соавт. (2023) сообщили о двустороннем вителлиформном поражении желтого пятна у 11-летней девочки с MELAS (m.3243A>G, 72% гетероплазмии).1) Максимальная корригированная острота зрения 20/30 и 20/25, бессимптомное течение. На ОКТ выявлено субретинальное куполообразное гиперрефлективное образование, ЭОГ в норме. При крупномасштабном NGS-панельном исследовании генов ИРД (BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2 и др.) патогенных мутаций не обнаружено. Возможен пропуск из-за бессимптомности, что подчеркивает важность скрининга вителлиформной макулопатии при MELAS.
Khanna и соавт. (2024) сообщили о развитии НВГ у 48-летней женщины (m.3243A>G 39,7%, сахарный диабет, тугоухость).4) Выявлены неоваскуляризация радужки, макулярная атрофия и неоваскуляризация диска зрительного нерва (НВДН) на обоих глазах; проведены ПРЛК и афлиберцепт. На правом глазу потребовалась установка глаукомного трубчатого шунта. Подчеркивается важность генетического тестирования, включая панель митохондриальных генов.
Sen и соавт. (2021) сообщили о случае обострения СКВ после инфекции COVID-19. 5) Инфекция как катаболический стресс усугубляет лактатацидоз. Было предложено раздельное по времени введение внутривенного L-аргинина и антикоагулянтов (избегание одновременного применения).
Finsterer и соавт. (2022) сообщили о синдроме перекрытия MELAS/Leigh, вызванном мутацией m.13513G>A. 8) Дыхательная недостаточность и дисфагия вследствие поражения ствола мозга являются основными причинами смерти, накапливаются случаи, демонстрирующие перекрытие MELAS и синдрома Ли.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2023;30:101842. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101842. PMID:37096132; PMCID:PMC10121376.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, Tara SZ, Ganetzky R, Viaene AN, et al. MELAS: Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR. American journal of neuroradiology. 2023;44(5):602-610. doi:10.3174/ajnr.A7837. PMID:37024306; PMCID:PMC10171385.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. American journal of ophthalmology case reports. 2024;34:102064. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102064. PMID:38707951; PMCID:PMC11067001.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021. doi:10.1007/s00415-021-10538-1.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndrome in pregnancy. BMJ case reports. 2021;14(4). doi:10.1136/bcr-2020-235111. PMID:33827862; PMCID:PMC8030665.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clinical case reports. 2022;10(2):e05361. doi:10.1002/ccr3.5361. PMID:35140962; PMCID:PMC8811176.
Josef Finsterer, John Hayman. Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022. doi:10.7759/cureus.24746.
