MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды) — это митохондриальное заболевание, впервые описанное в 1984 году. Три типичных признака: (1) энцефалопатия с судорогами и деменцией, (2) лактат-ацидоз и «рваные красные волокна» при биопсии мышц, (3) инсультоподобные эпизоды (SLE) в возрасте до 40 лет.
Среди митохондриальных заболеваний MELAS является одним из наиболее распространенных. Мировая распространенность составляет 11,5 на 100 000 человек, а в Японии сообщается о 0,2 на 100 000 человек. Наследование почти всегда материнское.
Более чем у 50% пациентов наблюдаются офтальмологические проявления, которые нередко становятся поводом для обращения к офтальмологу.
Мировая распространенность составляет 11,5 на 100 000 человек. В Японии сообщается о 0,2 на 100 000 человек, что является относительно редким заболеванием. Распространенность наиболее частой мутации m.3243A>G варьирует в зависимости от региона: в Финляндии — 16–18 на 100 000, в Австралии — 236 на 100 000 человек.
Офтальмологические проявления MELAS разнообразны и затрагивают передний отрезок, задний отрезок и нейроофтальмологическую область.
Глазное дно и сетчатка
Пигментная ретинопатия: сообщается у 15–20% пациентов. Включает хориоретинальную атрофию, пятнистые изменения РПЭ. По некоторым данным, у 86% носителей m.3243A>G выявляется та или иная дистрофия сетчатки. 4)
Атрофия зрительного нерва: сообщается примерно у 20% пациентов.
Макулярная дегенерация и макулярная дистрофия: включая дистрофию сетчатки с сохранением центральной ямки.
Желточная макулярная дистрофия: редко, но описана у детей. 1)
Нейроофтальмологические данные
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО): отмечается у 10–15% пациентов. Медленно прогрессирующее ограничение подвижности глаз во всех направлениях.
Птоз: постепенно прогрессирует от одного глаза к обоим.
Гомонимная гемианопсия и корковая слепота: возникают как последствия инсультоподобных приступов.
Нистагм: имеются сообщения.
Другие признаки
Катаракта: может сочетаться.
Аномалия рефракции: зарегистрирована.
Неоваскулярная глаукома (НВГ): крайне редко. Сообщалось о случаях с мутацией m.3243A>G. 4)
Аномалии эндотелия роговицы: у носителей мутации m.3243A>G описаны полимегетизм и легкие гутты, что может быть биомаркером.
Вовлекаются несколько механизмов. Корковая слепота и гомонимная гемианопсия вследствие инсультоподобных эпизодов, поражение сетчатки из-за пигментной ретинопатии или макулярной дистрофии, атрофия зрительного нерва, катаракта. Причина снижения зрения различается в зависимости от того, является ли оно острым или медленно прогрессирующим.
Причиной MELAS являются мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), наследуемые по материнской линии.
Гетероплазмия и пороговый эффект: тканевое распределение мутантной мтДНК и пороговые значения в каждой ткани определяют фенотип. Не все носители мутации заболевают.
Не обязательно. Гетероплазмия (доля мутантной мтДНК) и пороговые значения в каждой ткани определяют фенотип, поэтому не все носители мутации заболевают. Возможно проявление в виде более легких фенотипов (например, MIDD: митохондриальный диабет и синдром глухоты).
Для диагностики MELAS в основном используются два набора критериев.
Диагностические критерии Хирано (1992 г.): требуются три пункта: (1) энцефалопатия (деменция и/или судороги), (2) инсультоподобные эпизоды в молодом возрасте, (3) признаки митохондриальной дисфункции (лактатацидоз или рваные красные волокна).
Японские диагностические критерии MELAS (2012 г., Yatsuga et al.): требуются два или более пункта из категории A (головная боль + рвота, судороги, гемипарез, корковая слепота, острые корковые поражения) и два или более пункта из категории B (повышение лактата в плазме/цереброспинальной жидкости, аномалии при биопсии мышц, мутации генов, связанные с MELAS). 2)7)
При дифференциальной диагностике с наследственной дистрофией сетчатки важно использовать генетическую панель, включающую исследование митохондриального генома. Следует учитывать, что первоначальная панель IRD может не содержать митохондриальные гены. 4)
Основой является симптоматическое лечение; радикальная терапия не разработана.
Митохондриальная коктейльная терапия включает следующие препараты.
Для острого лечения инсультоподобных эпизодов рекомендуется внутривенное введение L-аргинина. Желательно начать в течение 5 часов от начала симптомов, после 2 дней внутривенного введения перейти на пероральный прием. 5) После первого эпизода СЛЭ для профилактики рецидивов продолжают пероральный прием аргинина.
Контроль судорог с помощью противоэпилептических препаратов также важен. Используются леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин и другие. Вальпроевая кислота противопоказана из-за митохондриальной токсичности. 5)7)
Управление тугоухостью может включать применение кохлеарного импланта.
При лечении диабета метформин противопоказан из-за риска лактоацидоза. Сообщается, что инкретиновые препараты (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4) являются оптимальным выбором. 3)
Рекомендуется ежегодное наблюдение у офтальмолога. Лечение в основном симптоматическое, направленное на конкретные жалобы со стороны глаз.
Беременность — состояние с высокой потребностью в энергии, при котором возможно первичное проявление или обострение MELAS. 6) Необходим мониторинг диабета, дыхательной недостаточности и сердечной функции. Рекомендуется генетическое консультирование, однако чувствительность пренатального скрининга не составляет 100%.
При ведении родов рекомендуется избегать затяжных родов, ранняя эпидуральная анестезия, ограничение второго периода до 60 минут и мониторинг лактата. Основой является мультидисциплинарное ведение в соответствии с Newcastle Mitochondrial Disease Guidelines. 6)
В качестве симптоматического лечения применяются птозные костыли (поддерживающее устройство, крепящееся к оправе очков), блефаропластика и подвешивание лба (frontalis sling). Поскольку наружные глазные мышцы поражены, при недостаточной функции леватора века часто выбирают подвешивание лба.
Основной патогенез MELAS заключается в дисфункции митохондриальной электрон-транспортной цепи. Мутации мтДНК снижают синтез белка, что приводит к недостаточности АТФ из-за нарушения окислительного фосфорилирования. Избирательно поражаются ткани с высокой потребностью в энергии (головной мозг, мышцы, пигментный эпителий сетчатки, эндотелий роговицы, наружные глазные мышцы).
В патогенезе инсультоподобных эпизодов важную роль играет относительный дефицит NO (оксида азота).
Офтальмологическая патология: пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) содержит много митохондрий и обладает высокой метаболической активностью. Повреждение ПЭС приводит к пигментной ретинопатии и макулярной дистрофии. 1)
Непрерывный спектр с MIDD: мутация m.3243A>G может вызывать как MIDD (митохондриальный диабет и глухота), так и MELAS. MIDD является более легким фенотипом, и предполагается, что он может прогрессировать в MELAS. 4)
Ghosh и соавт. (2022) сообщили о случае MELAS у 33-летнего мужчины с мутацией m.13513G>A (MT-ND5) (гетероплазмия 11%, лимфоциты).7) Мутация m.13513G>A расположена в гене MT-ND5, кодирующем субъединицу дыхательного комплекса I, и вызывает замену аминокислоты D393N, что приводит к потере хинон-связывающего участка и снижению активности окислительного фосфорилирования. Эта мутация вызывала повторяющиеся инсультоподобные эпизоды с 23 лет, демонстрируя высокую патогенность даже при низком уровне гетероплазмии.
Alves и соавт. (2023) в ретроспективном исследовании 35 случаев классифицировали MELAS на два фенотипических паттерна: «Classic» и «Atypical». 2) Classic тип характеризуется сенсоневральной тугоухостью (СНТ), снижением зрения при дебюте СЛЭ, возрастом первого СЛЭ старше 10 лет, крупными корковыми инсультоподобными поражениями (≥30 мм) и чаще связан с мутациями mt-тРНК. Atypical тип характеризуется задержкой развития, перекрытием с синдромом Ли, возрастом первого СЛЭ ≤10 лет, мелкими поражениями, передним и мозжечковым распределением, и чаще связан с генами субъединиц дыхательной цепи. Группа Atypical имела значительно более высокий риск дыхательной недостаточности и бульбарных нарушений, что ассоциировалось с худшим прогнозом. Ожидается применение этой классификации для разработки клинических испытаний с однородными подгруппами.
Jahrig и соавт. (2023) сообщили о двустороннем вителлиформном поражении желтого пятна у 11-летней девочки с MELAS (m.3243A>G, 72% гетероплазмии).1) Максимальная корригированная острота зрения 20/30 и 20/25, бессимптомное течение. На ОКТ выявлено субретинальное куполообразное гиперрефлективное образование, ЭОГ в норме. При крупномасштабном NGS-панельном исследовании генов ИРД (BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2 и др.) патогенных мутаций не обнаружено. Возможен пропуск из-за бессимптомности, что подчеркивает важность скрининга вителлиформной макулопатии при MELAS.
Khanna и соавт. (2024) сообщили о развитии НВГ у 48-летней женщины (m.3243A>G 39,7%, сахарный диабет, тугоухость).4) Выявлены неоваскуляризация радужки, макулярная атрофия и неоваскуляризация диска зрительного нерва (НВДН) на обоих глазах; проведены ПРЛК и афлиберцепт. На правом глазу потребовалась установка глаукомного трубчатого шунта. Подчеркивается важность генетического тестирования, включая панель митохондриальных генов.
Sen и соавт. (2021) сообщили о случае обострения СКВ после инфекции COVID-19. 5) Инфекция как катаболический стресс усугубляет лактатацидоз. Было предложено раздельное по времени введение внутривенного L-аргинина и антикоагулянтов (избегание одновременного применения).
Finsterer и соавт. (2022) сообщили о синдроме перекрытия MELAS/Leigh, вызванном мутацией m.13513G>A. 8) Дыхательная недостаточность и дисфагия вследствие поражения ствола мозга являются основными причинами смерти, накапливаются случаи, демонстрирующие перекрытие MELAS и синдрома Ли.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
