متلازمة ميلاس (اعتلال الدماغ الميتوكوندري، الحماض اللبني، ونوبات تشبه السكتة) هي مرض ميتوكوندري تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1984. تشمل السمات الثلاث النموذجية: (1) اعتلال دماغي مع تشنجات وخرف، (2) حماض لبني وألياف حمراء ممزقة في خزعة العضلات، (3) نوبات تشبه السكتة قبل سن الأربعين.
متلازمة ميلاس هي واحدة من أكثر أمراض الميتوكوندريا شيوعًا. يبلغ معدل الانتشار العالمي 11.5 لكل 100,000 شخص، بينما في اليابان يُقدر بـ 0.2 لكل 100,000 شخص. نمط الوراثة هو وراثة أمومية في الغالب.
يعاني أكثر من 50% من المرضى من علامات عينية، وغالبًا ما تكون سببًا لزيارة طبيب العيون.
يبلغ معدل الانتشار العالمي 11.5 حالة لكل 100,000 شخص. في اليابان، تم الإبلاغ عن 0.2 حالة لكل 100,000 شخص، وهو مرض نادر نسبيًا. يختلف معدل انتشار الطفرة الأكثر شيوعًا، m.3243A>G، حسب المنطقة: 16-18 لكل 100,000 في فنلندا و236 لكل 100,000 في أستراليا.
تتنوع العلامات العينية لمتلازمة ميلاس وتشمل نطاقًا واسعًا من الجزء الأمامي للعين إلى الجزء الخلفي ومنطقة طب العيون العصبي.
نتائج قاع العين والشبكية
اعتلال الشبكية الصباغي: يُبلغ عنه في 15-20% من المرضى. يشمل ضمور المشيمية والشبكية، وتغيرات بقعية في ظهارة الشبكية الصبغية. وتشير بعض التقارير إلى أن 86% من حاملي طفرة m.3243A>G يعانون من شكل من أشكال حثل الشبكية.4)
ضمور العصب البصري: يُبلغ عنه في حوالي 20% من الحالات.
تنكس البقعة الصفراء أو حثل البقعة الصفراء: يشمل حثل الشبكية مع الحفاظ على النقرة.
اعتلال البقعة الصفراء الشبيه بصفار البيض: نادر ولكنه ورد في حالات الأطفال. 1)
العلامات العصبية العينية
شلل العضلات الخارجية للعين التقدمي (PEO): يُبلغ عنه في 10-15% من الحالات. يتطور تدريجياً ضعف حركة العين في جميع الاتجاهات.
تدلي الجفن: يتطور تدريجياً من عين واحدة إلى كلتا العينين.
عمى نصفي متجانس وعمى قشري: يحدثان كنتيجة لاحقة لنوبات تشبه السكتة الدماغية.
رأرأة: تم الإبلاغ عنها.
نتائج أخرى
إعتام عدسة العين: قد يترافق معه.
خطأ انكساري: تم الإبلاغ عنه.
الزرق الوعائي الحديث (NVG): نادر جدًا. تم الإبلاغ عنه في حالات طفرة m.3243A>G. 4)
شذوذ الخلايا البطانية للقرنية: تم الإبلاغ عن تعدد الأشكال (polymegethism) ووجود غُطاءات خفيفة (guttae) لدى حاملي طفرة m.3243A>G، مما قد يكون علامة حيوية.
تتضمن آليات متعددة. العمى القشري أو العمى النصفي المتماثل الناتج عن نوبات تشبه السكتة الدماغية، واعتلال الشبكية الصباغي أو ضمور البقعة الصفراء، وضمور العصب البصري، وإعتام عدسة العين. يختلف السبب حسب ما إذا كان انخفاض الرؤية حادًا أو تدريجيًا.
سبب متلازمة MELAS هو طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA)، ويتبع نمط الوراثة الأمومي.
التغايرية وعتبة التأثير: يحدد توزيع الحمض النووي للميتوكوندريا المتحول في الأنسجة والعتبة في كل نسيج النمط الظاهري. ليس كل حاملي الطفرة يصابون بالمرض.
ليس بالضرورة أن يحدث المرض. نظرًا لأن التغايرية (نسبة mtDNA الطافرة) والعتبة في كل نسيج تحدد النمط الظاهري، فإنه ليس كل حاملي الطفرة يصابون بالمرض. قد يظهر أيضًا كنمط ظاهري أخف (مثل MIDD: متلازمة السكري والصمم الميتوكوندريا).
يُستخدم معياران رئيسيان لتشخيص MELAS.
معايير هيرانو التشخيصية 1992: (1) اعتلال دماغي (خرف و/أو نوبات صرعية)، (2) نوبات شبيهة بالسكتة الدماغية في سن مبكرة، (3) دليل على خلل وظيفي في الميتوكوندريا (حماض لاكتيكي أو ألياف حمراء ممزقة).
معايير MELAS التشخيصية اليابانية 2012 (Yatsuga et al.): عنصران أو أكثر من الفئة أ (صداع + قيء، نوبات صرعية، شلل نصفي، عمى قشري، آفة قشرية حادة) وعنصران أو أكثر من الفئة ب (ارتفاع اللاكتات في البلازما/السائل النخاعي، شذوذ في خزعة العضلات، طفرة جينية مرتبطة بـ MELAS). 2)7)
من المهم استخدام لوحة جينية تشمل فحص الجينوم الميتوكوندري في التمييز بين الحثل الشبكي الوراثي. تجدر الملاحظة أن لوحة IRD الأولية قد لا تحتوي على الجينات الميتوكوندرية. 4)
العلاج الأساسي هو علاج الأعراض، ولا يوجد علاج جذري مثبت.
علاج الكوكتيل الميتوكوندري: تُستخدم الأدوية التالية.
العلاج الحاد لنوبات السكتة الدماغية يُوصى باستخدام إل-أرجينين الوريدي. يُفضل البدء خلال 5 ساعات من ظهور الأعراض، ثم التحول إلى الفموي بعد يومين من العلاج الوريدي. 5) بعد أول نوبة SLE، يستمر إعطاء الأرجينين الفموي للوقاية من التكرار.
إدارة النوبات بمضادات الصرع مهمة أيضًا. تُستخدم أدوية مثل ليفيتيراسيتام، أوكسكاربازيبين، لاموتريجين. يُمنع استخدام حمض الفالبرويك بسبب سميته للميتوكوندريا. 5)7)
إدارة فقدان السمع قد تتطلب زراعة القوقعة.
في إدارة داء السكري، يُمنع استخدام الميتفورمين بسبب خطر الحماض اللبني. تشير التقارير إلى أن أدوية الإنكريتين (منبهات مستقبل GLP-1، مثبطات DPP-4) هي الخيار الأمثل. 3)
يوصى بالمتابعة العينية السنوية. يركز العلاج على علاج الأعراض الخاصة بالشكاوى العينية.
الحمل حالة عالية الطلب على الطاقة، وقد يحدث MELAS لأول مرة أو يتفاقم. 6) يلزم مراقبة السكري والفشل التنفسي ووظائف القلب. يُوصى بالاستشارة الوراثية، لكن حساسية الفحص قبل الولادة ليست 100%.
في إدارة الولادة، يُوصى بتجنب الولادة المطولة، والتخدير فوق الجافية المبكر، وتحديد المرحلة الثانية بـ 60 دقيقة، ومراقبة اللاكتات. الإدارة متعددة التخصصات بناءً على إرشادات نيوكاسل لأمراض الميتوكوندريا هي الأساس. 6)
كعلاج للأعراض، يُستخدم دعامة الجفن (أداة دعم تُثبَّت على إطار النظارات)، رأب الجفن (blepharoplasty)، وتعليق العضلة الجبهية (frontalis sling). نظرًا لأن العضلات خارج العين متأثرة، غالبًا ما يُختار تعليق العضلة الجبهية عندما تكون وظيفة العضلة الرافعة للجفن غير كافية.
يكمن المرض الأساسي لـ MELAS في خلل وظيفي في سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندرية. يؤدي طفرة mtDNA إلى تقليل ترجمة البروتين، مما يسبب نقص إنتاج ATP بسبب اضطراب الفسفرة التأكسدية. تتأثر بشكل انتقائي الأنسجة ذات الطلب العالي على الطاقة (الدماغ، العضلات، الظهارة الصبغية للشبكية، البطانة القرنية، والعضلات خارج العين).
آلية حدوث النوبات الشبيهة بالسكتة الدماغية: يلعب النقص النسبي لأكسيد النيتريك (NO) دورًا مهمًا.
حالة مرضية في العين، تحتوي الخلايا الظهارية الصباغية للشبكية (RPE) على نسبة عالية من الميتوكوندريا ونشاط استقلابي مرتفع. يؤدي تلف RPE إلى التهاب الشبكية الصباغي وضمور البقعة الصفراء. 1)
الطيف المستمر مع MIDD: يمكن أن يسبب طفرة m.3243A>G كلاً من MIDD (متلازمة السكري والصمم الميتوكوندريا) وMELAS. MIDD هو نمط ظاهري أكثر اعتدالاً، وقد تم اقتراح فرضية تطوره إلى MELAS. 4)
أبلغ غوش وآخرون (2022) عن حالة ميلاس (MELAS) لرجل يبلغ من العمر 33 عامًا بسبب طفرة m.13513G>A (MT-ND5) (نسبة التغاير 11%، الخلايا الليمفاوية). 7) تقع طفرة m.13513G>A على جين MT-ND5 الذي يشفر الوحدة الفرعية للمعقد التنفسي I، ويؤدي تغيير الحمض الأميني D393N إلى فقدان موقع تفاعل الكينون وانخفاض نشاط الفسفرة التأكسدية. تسببت هذه الطفرة في نوبات تشبه السكتة الدماغية متكررة منذ سن 23 عامًا، وتظهر إمراضية عالية حتى مع انخفاض نسبة التغاير.
قام Alves وآخرون (2023) في دراسة بأثر رجعي شملت 35 حالة بتصنيف MELAS إلى نمطين ظاهريين: “كلاسيكي” و”غير نمطي”. 2) يتميز النمط الكلاسيكي بفقدان السمع الحسي العصبي (SNHL)، وانخفاض الرؤية عند بداية SLE، وأول نوبة SLE بعد سن 10 سنوات، وآفات سكتية قشرية كبيرة (≥30 مم)، مع غلبة طفرات mt-tRNA. يتميز النمط غير النمطي بتأخر النمو، وتداخل متلازمة لي، وأول نوبة SLE قبل سن 10 سنوات، وآفات صغيرة، وتوزع أمامي ومخيخي، مع غلبة جينات الوحدة الفرعية لسلسلة التنفس. كان لدى المجموعة غير النمطية خطر أعلى بشكل ملحوظ لفشل التنفس وخلل وظيفي في النخاع المستطيل، وكان تشخيصها أسوأ. يُتوقع تطبيق هذه التصنيفات في تصميم التجارب السريرية باستخدام مجموعات فرعية متجانسة.
أبلغ جاهريغ وآخرون (2023) عن مريضة ميلاس تبلغ من العمر 11 عامًا (m.3243A>G 72% تغاير البلازما) تعاني من آفة صفراء تشبه صفار البيض في كلتا العينين. 1) أفضل حدة بصر مصححة 20/30·20/25 بدون أعراض. أظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري آفة عالية الانعكاس تحت الشبكية على شكل قبة، وكان تخطيط كهربية العين طبيعيًا. لم يتم الكشف عن طفرات مسببة للمرض في جينات أمراض الشبكية الوراثية مثل BEST1 وPRPH2 وIMPG1 وIMPG2 باستخدام لوحة تسلسل الجيل التالي واسعة النطاق. نظرًا لكونها بدون أعراض، قد يتم التغاضي عنها، مما يشير إلى أهمية فحص الاعتلال الأصفر الشبيه بصفار البيض في مرض ميلاس.
أفاد Khanna وآخرون (2024) عن حالة إصابة بالزرق الوعائي الجديد (NVG) لدى امرأة تبلغ من العمر 48 عامًا (m.3243A>G 39.7%، مصابة بداء السكري وفقدان السمع). 4) لوحظ وجود أوعية دموية جديدة في القزحية في كلتا العينين، وضمور بقعي، وأوعية دموية جديدة في القرص البصري (NVD)، وتم إجراء تخثير ضوئي شامل لشبكية العين (PRP) وحقن aflibercept. تطلبت العين اليمنى وضع أنبوب تحويلة للزرق. تم التأكيد على أهمية الفحوصات الجينية بما في ذلك لوحة الجينات الميتوكوندرية.
أفاد Sen وآخرون (2021) عن حالة تفاقم الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) بسبب عدوى COVID-19. 5) تؤدي العدوى كإجهاد تقويضي إلى تفاقم الحماض اللبني. تم اقتراح إدارة منفصلة زمنيًا للـ L-arginين الوريدي ومضادات التخثر (تجنب الإعطاء المتزامن).
أفاد Finsterer وآخرون (2022) عن متلازمة تداخل MELAS/Leigh بسبب طفرة m.13513G>A. 8) يعد فشل الجهاز التنفسي وعسر البلع الناتج عن تلف جذع الدماغ السبب الرئيسي للوفاة، وتتراكم الحالات التي تظهر تداخلًا بين MELAS ومتلازمة Leigh.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
