MELAS (Mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden) ist eine 1984 erstmals beschriebene Mitochondrienerkrankung. Die drei typischen Merkmale sind: (1) Enzephalopathie mit Krampfanfällen und Demenz, (2) Laktatazidose und ragged red fibers in der Muskelbiopsie, (3) schlaganfallähnliche Episoden (SLE) vor dem 40. Lebensjahr.
MELAS ist eine der häufigsten mitochondrialen Erkrankungen. Die weltweite Prävalenz wird auf 11,5 pro 100.000 Personen geschätzt, während in Japan 0,2 pro 100.000 Personen berichtet werden. Die Vererbung erfolgt fast ausschließlich mütterlich.
Bei über 50 % der Patienten treten ophthalmologische Symptome auf, die nicht selten der Grund für einen Augenarztbesuch sind.
Die weltweite Prävalenz wird auf 11,5 pro 100.000 Personen geschätzt. In Japan wird sie mit 0,2 pro 100.000 Personen angegeben, was eine relativ seltene Erkrankung darstellt. Die häufigste ursächliche Mutation, m.3243A>G, hat eine Prävalenz von 16–18 pro 100.000 in Finnland und 236 pro 100.000 in Australien, was regionale Unterschiede zeigt.
Die ophthalmologischen Befunde bei MELAS sind vielfältig und reichen vom vorderen Augenabschnitt über den hinteren Abschnitt bis hin zum neuroophthalmologischen Bereich.
Fundus- und Netzhautbefunde
Pigmentretinopathie: Wird bei 15–20 % der Patienten berichtet. Umfasst chorioretinale Atrophie und fleckförmige RPE-Veränderungen. Es gibt auch Berichte, dass 86 % der m.3243A>G-Träger eine Netzhautdystrophie aufweisen. 4)
Optikusatrophie: Wird bei etwa 20 % der Patienten berichtet.
Makuladegeneration/Makuladystrophie: Einschließlich fovea-schonender Netzhautdystrophie.
Eidotterartige Makuladystrophie: Selten, aber es gibt Berichte bei Kindern. 1)
Neuroophthalmologische Befunde
Progressive externe Ophthalmoplegie (PEO): Bei 10–15 % berichtet. Langsame Progression der Augenbewegungsstörungen in alle Richtungen.
Ptosis: Allmählicher Fortschritt von einem Auge zu beiden Augen.
Homonyme Hemianopsie / Rindenblindheit: Tritt als Folge eines schlaganfallähnlichen Anfalls auf.
Nystagmus: Berichtet.
Weitere Befunde
Katarakt: Kann als Begleiterkrankung auftreten.
Refraktionsanomalie: Berichtet.
Neovaskuläres Glaukom (NVG): Äußerst selten. Berichtet bei Fällen mit m.3243A>G-Mutation. 4)
Korneale Endothelzellanomalien: Polymegethismus und leichte Guttae wurden bei Trägern der m.3243A>G-Mutation berichtet und könnten ein Biomarker sein.
Mehrere Mechanismen sind beteiligt. Dazu gehören kortikale Blindheit und homonyme Hemianopsie durch schlaganfallähnliche Episoden, Netzhautschäden durch Retinopathia pigmentosa oder Makuladystrophie, Optikusatrophie und Katarakt. Die Ursache der Sehverschlechterung unterscheidet sich je nachdem, ob sie akut oder langsam fortschreitend auftritt.
Die Ursache von MELAS ist eine Mutation der mitochondrialen DNA (mtDNA), die maternal vererbt wird.
Heteroplasmie und Schwellenwerteffekt: Die Gewebeverteilung der mutierten mtDNA und die Schwelle in jedem Gewebe bestimmen den Phänotyp. Nicht alle Träger der Mutation erkranken.
Nicht zwangsläufig. Da Heteroplasmie (Anteil der mutierten mtDNA) und die Schwelle in jedem Gewebe den Phänotyp bestimmen, erkranken nicht alle Träger der Mutation. Es können auch mildere Phänotypen wie MIDD (mitochondrialer Diabetes und Taubheitssyndrom) auftreten.
Für die Diagnose von MELAS werden hauptsächlich zwei Kriterien verwendet.
Hirano-Diagnosekriterien von 1992: (1) Enzephalopathie (Demenz und/oder Krampfanfälle), (2) Schlaganfall-ähnliche Episoden in jungen Jahren, (3) Nachweis einer mitochondrialen Dysfunktion (Laktatazidose oder Ragged Red Fibers).
Japanische MELAS-Diagnosekriterien von 2012 (Yatsuga et al.): Kategorie A (Kopfschmerzen + Erbrechen, Krampfanfälle, Hemiparese, kortikale Blindheit, akute kortikale Läsionen) mindestens 2 Punkte, Kategorie B (erhöhte Laktatwerte im Plasma/Liquor, abnorme Muskelbiopsie, MELAS-assoziierte Genmutationen) mindestens 2 Punkte. 2)7)
Bei der Differenzialdiagnose zu hereditären Netzhautdystrophien ist die Verwendung von Gen-Panels einschließlich mitochondrialer Genomtests wichtig. Es ist zu beachten, dass das anfängliche IRD-Panel möglicherweise keine mitochondrialen Gene enthält. 4)
Die Behandlung ist symptomatisch; eine kausale Therapie ist nicht etabliert.
Mitochondrien-Cocktail-Therapie mit folgenden Medikamenten:
Zur Akutbehandlung von Schlaganfall-ähnlichen Episoden wird intravenöses L-Arginin empfohlen. Ein Beginn innerhalb von 5 Stunden nach Auftreten ist wünschenswert, nach 2-tägiger intravenöser Gabe in der Akutphase wird auf orale Einnahme umgestellt. 5) Nach dem ersten SLE wird zur Rezidivprophylaxe orales Arginin fortgesetzt.
Die Anfallskontrolle mit Antiepileptika ist ebenfalls wichtig. Levetiracetam, Oxcarbazepin, Lamotrigin und andere werden eingesetzt. Valproinsäure ist aufgrund mitochondrialer Toxizität kontraindiziert. 5)7)
Hörverlustmanagement: Ein Cochlea-Implantat kann indiziert sein.
Diabetesmanagement: Metformin ist aufgrund des Risikos einer Laktatazidose kontraindiziert. Inkretin-basierte Therapien (GLP-1-Rezeptoragonisten, DPP-4-Hemmer) gelten als optimale Option. 3)
Eine jährliche augenärztliche Nachsorge wird empfohlen. Die Behandlung konzentriert sich auf eine symptomatische Therapie, die auf die augenärztlichen Beschwerden abgestimmt ist.
Eine Schwangerschaft ist ein Zustand mit hohem Energiebedarf, bei dem MELAS erstmals auftreten oder sich verschlimmern kann. 6) Eine Überwachung von Diabetes, Ateminsuffizienz und Herzfunktion ist erforderlich. Eine genetische Beratung wird empfohlen, jedoch ist die Sensitivität des pränatalen Screenings nicht 100%.
Bei der Geburtsleitung werden die Vermeidung einer verlängerten Geburt, frühzeitige Epiduralanästhesie, Begrenzung der zweiten Phase auf 60 Minuten und Laktatüberwachung empfohlen. Ein multidisziplinäres Management basierend auf den Newcastle Mitochondrial Disease Guidelines ist grundlegend. 6)
Als symptomatische Therapie werden Lidklammern (an der Brillenfassung befestigte Stützen), Blepharoplastik und Frontalis-Suspension eingesetzt. Da die äußeren Augenmuskeln betroffen sind, wird bei unzureichender Funktion des Lidhebers häufig die Frontalis-Suspension gewählt.
Die grundlegende Pathophysiologie von MELAS ist eine Funktionsstörung der mitochondrialen Elektronentransportkette. mtDNA-Mutationen reduzieren die Proteinsynthese und führen zu einem ATP-Mangel aufgrund einer gestörten oxidativen Phosphorylierung. Gewebe mit hohem Energiebedarf (Gehirn, Muskeln, retinales Pigmentepithel, Hornhautendothel, äußere Augenmuskeln) werden selektiv geschädigt.
Pathogenese der schlaganfallähnlichen Episoden: Ein relativer Mangel an Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine wichtige Rolle.
Ophthalmologische Pathologie: Das retinale Pigmentepithel (RPE) hat einen hohen Mitochondriengehalt und eine hohe Stoffwechselaktivität. Eine RPE-Schädigung führt zu Retinitis pigmentosa und Makuladystrophie. 1)
Kontinuierliches Spektrum mit MIDD: Die m.3243A>G-Mutation kann sowohl MIDD (mitochondrialer Diabetes und Taubheitssyndrom) als auch MELAS verursachen. MIDD ist ein milderer Phänotyp, und es wird hypothetisiert, dass er zu MELAS fortschreiten kann. 4)
Ghosh et al. (2022) berichteten über einen 33-jährigen Mann mit MELAS aufgrund der m.13513G>A (MT-ND5)-Mutation (Heteroplasmierate 11%, Lymphozyten). 7) Die m.13513G>A-Mutation befindet sich im MT-ND5-Gen, das eine Untereinheit des Atmungskettenkomplexes I kodiert, und die D393N-Aminosäureveränderung führt zum Verlust der Chinon-Bindungsstelle und einer verminderten oxidativen Phosphorylierungsaktivität. Diese Mutation verursacht ab dem 23. Lebensjahr wiederkehrende schlaganfallähnliche Episoden und zeigt selbst bei niedriger Heteroplasmierate eine hohe Pathogenität.
Alves et al. (2023) klassifizierten MELAS in einer retrospektiven Studie mit 35 Fällen in zwei phänotypische Muster: „klassisch“ und „atypisch“. 2) Der klassische Typ ist gekennzeichnet durch sensorineurale Schwerhörigkeit (SNHL), Sehverschlechterung bei SLE-Beginn, erstes SLE-Ereignis nach dem 10. Lebensjahr und große kortikale schlaganfallähnliche Läsionen (≥30 mm) und tritt häufiger bei mt-tRNA-Mutationen auf. Der atypische Typ ist gekennzeichnet durch Entwicklungsverzögerung, Überlappung mit Leigh-Syndrom, erstes SLE-Ereignis vor dem 10. Lebensjahr, kleine Läsionen sowie frontale und zerebelläre Verteilung und tritt häufiger bei Atmungsketten-Untereinheit-Genen auf. Die atypische Gruppe hatte ein signifikant höheres Risiko für Ateminsuffizienz und bulbäre Dysfunktion und eine schlechtere Prognose. Die Anwendung auf die Planung klinischer Studien mit homogenen Untergruppen wird erwartet.
Jahrig et al. (2023) berichteten über eine 11-jährige Patientin mit MELAS (m.3243A>G 72% Heteroplasmie) und beidseitigen vitelliformen Makulaläsionen. 1) Der bestkorrigierte Visus betrug 20/30 bzw. 20/25, asymptomatisch. In der OCT zeigte sich eine subretinale domförmige hyperreflektive Läsion, das EOG war normal. Ein großes NGS-Panel für IRD-Gene (BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2 etc.) ergab keine krankheitsverursachenden Mutationen. Aufgrund der Asymptomatik könnte dies übersehen werden, was die Bedeutung eines Screenings auf vitelliforme Makulopathie bei MELAS unterstreicht.
Khanna et al. (2024) berichteten über das Auftreten eines NVG bei einer 48-jährigen Frau (m.3243A>G 39,7%, Diabetes und Schwerhörigkeit). 4) Es fanden sich beidseits Irisneovaskularisation, Makulaatrophie und neovaskularisation der Papille (NVD). Es wurden PRP und Aflibercept durchgeführt. Am rechten Auge war eine Glaukom-Tubus-Implantation erforderlich. Die Bedeutung genetischer Tests einschließlich eines mitochondrialen Genpanels wird betont.
Sen et al. (2021) berichteten über eine Verschlechterung von SLE durch eine COVID-19-Infektion. 5) Infektionen verschlimmern die Laktatazidose als katabolen Stress. Es wurde vorgeschlagen, intravenöses L-Arginin und Antikoagulanzien zeitlich getrennt zu verabreichen (gleichzeitige Gabe vermeiden).
Finsterer et al. (2022) berichteten über ein MELAS/Leigh-Overlap-Syndrom mit der m.13513G>A-Mutation. 8) Ateminsuffizienz und Schluckstörungen aufgrund von Hirnstammschäden sind die Haupttodesursachen, und es häufen sich Fälle, die eine Überlappung von MELAS und Leigh-Syndrom zeigen.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
