Das Taubheits-Dystonie-Optikusneuropathie-Syndrom (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy, DDON) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen im TIMM8A-Gen verursacht wird. Sie folgt einem X-chromosomal-rezessiven Erbgang. Die Erkrankung beginnt mit einer sensorineuralen Schwerhörigkeit im frühen Kindesalter, gefolgt von Bewegungsstörungen (Dystonie, Ataxie) in der Adoleszenz, Sehverschlechterung im jungen Erwachsenenalter und Demenz im mittleren Lebensalter.
Diese Erkrankung wurde früher als Mohr-Tranebjærg-Syndrom (MTS) bezeichnet. Die optisch-akustische Nervenatrophie (Jensen-Syndrom) und das Taubheits-Dystonie-Syndrom sind dieselbe Erkrankung. Der Begriff „Neuronopathie“ wird anstelle von „Neuropathie“ verwendet, um den Verlust von Nervenzellkörpern im zentralen Nervensystem und nicht im peripheren Nervensystem widerzuspiegeln.
Die Erkrankung wurde erstmals 1960 in einer einzelnen norwegischen Familie beschrieben. Die genaue Prävalenz ist unbekannt. Bis 2012 wurden 37 Familien mit 91 betroffenen Personen identifiziert. Die Erkrankung ist nicht auf skandinavische Bevölkerungen beschränkt; es gibt Berichte aus verschiedenen Regionen der Welt, darunter Japaner, Chinesen, Filipinos, Spanier und Afroamerikaner. Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs sind hauptsächlich Männer betroffen. Weibliche Trägerinnen sind in der Regel leicht betroffen oder asymptomatisch.
Da es X-chromosomal rezessiv vererbt wird, sind hauptsächlich Männer betroffen. Frauen können Überträgerinnen sein, zeigen aber in der Regel nur milde oder keine klinischen Symptome. Weitere Details finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
Die Symptome des DDON treten schrittweise auf.
Frühe Kindheit
Schallempfindungsschwerhörigkeit: Tritt durchschnittlich im Alter von etwa 18 Monaten auf. Kann auch angeboren sein. Schreitet innerhalb der ersten 10 Jahre zu einer schweren Form fort.
Intellektuelle Behinderung/psychische Symptome: Können wechselhaft auftreten.
Pubertät
Dystonie: Wiederholte Bewegungen oder abnorme Haltungen durch unwillkürliche Muskelkontraktionen. Es gibt auch lokalisierte Formen wie Schiefhals, Schreibkrampf und Blepharospasmus.
Ataxie: Störung der Koordination willkürlicher Bewegungen. Tritt häufiger im Oberkörper und in den oberen Extremitäten auf.
Erwachsenenalter
Sehverschlechterung: Beginnt oft mit Lichtscheu um das 15. Lebensjahr. Mitte 30 kann die korrigierte Sehschärfe auf 0,2 oder weniger sinken.
Demenz: Tritt um das 40. Lebensjahr auf.
Gangstörung: Die Fortbewegung wird durch das Fortschreiten der Bewegungsstörung eingeschränkt.
Zu den frühen visuellen Symptomen gehören Photophobie, verschwommenes Sehen und Farbsehstörungen. Die Sehverschlechterung tritt immer nach dem Auftreten einer sensorineuralen Schwerhörigkeit auf. In einigen Familien tritt die Sehbehinderung erst im vierten Lebensjahrzehnt auf, und es gibt Berichte über Männer im Alter von 33 und 35 Jahren ohne Sehbehinderung, was auf eine große phänotypische Variabilität hinweist. Blepharospasmus tritt bei beiden Geschlechtern als eine Form der fokalen Dystonie auf.
In der postmortalen Histopathologie werden eine ausgeprägte Atrophie der retinalen Ganglienzellschicht, Vakuolisierung und Verminderung der Sehnervenfasern sowie spongiöser Zustand und Neuronverlust des Striatumkortex entlang der Fissura calcarina beschrieben. In der Cochlea bleiben Haarzellen und das Corti-Organ erhalten, aber die Hörnervenzellen sind nahezu vollständig verschwunden (echte auditorische Neuropathie).
Eine Verlängerung der P100-Latenz im visuell evozierten Potenzial (VEP) kann bereits in einem Stadium nachgewiesen werden, in dem noch keine subjektiven Symptome oder Auffälligkeiten im Augenhintergrund bestehen. In einem Fall wurde eine VEP-Anomalie im Alter von 10 Jahren aufgezeichnet, während die Fundusuntersuchung im Alter von 21 Jahren noch normal war. Bei Verdacht auf DDON ist das VEP eine nützliche Untersuchung zur Früherkennung von Sehbahnerkrankungen.
Das verursachende Gen der DDON ist TIMM8A, das auf Xq22.1 lokalisiert ist. Es gibt drei Mechanismen der Pathogenese.
Es wurden etwa 20 pathogene Mutationen im TIMM8A-Gen berichtet. Eine Korrelation zwischen Genotyp und klinischem Schweregrad wurde nicht festgestellt.
Das TIMM8A-Gen liegt neben dem Gen für die Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Bei einer Deletion benachbarter Gene, die beide Gene umfasst, tritt zur DDON eine X-chromosomale Agammaglobulinämie (XLA) hinzu.
Da das TIMM8A-Gen neben dem BTK-Gen liegt, führt eine große Deletion, die beide umfasst, zu einer Kombination von DDON mit X-chromosomaler Agammaglobulinämie (XLA). XLA ist ein Immundefektsyndrom, das das Infektionsrisiko erhöht.
Die definitive Diagnose von DDON basiert auf dem Nachweis einer pathogenen Variante im TIMM8A-Gen.
Im Folgenden sind die wichtigsten Erkrankungen aufgeführt, die von der DDON unterschieden werden müssen.
| Krankheitsname | Hauptunterschiede |
|---|---|
| Wolfram-Syndrom | Begleitet von Typ-1-Diabetes und Diabetes insipidus |
| Usher-Syndrom | mit Retinitis pigmentosa |
| ADOA (autosomal-dominante Optikusatrophie) | OPA1-Mutation. Kein Geschlechtsunterschied |
| MELAS | mit Schlaganfall-ähnlichen Episoden |
Die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA) ist eine durch OPA1-Genmutationen verursachte Mitochondrienerkrankung, die im Schulalter als beidseitige Sehstörung entdeckt wird. Es gibt keine Geschlechtsunterschiede, und es tritt eine erworbene Tritanopie auf. Im OCT zeigt sich eine Ausdünnung des papillomakulären Bündels. Die Abgrenzung zur DDON erfolgt anhand des Vererbungsmusters, des Vorhandenseins von Hörverlust und des Vorhandenseins von Dystonie.
Es gibt keine spezifische Behandlung für DDON. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische Therapie und multidisziplinäre Zusammenarbeit.
Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung, die das Fortschreiten der Krankheit stoppt. Die Behandlung konzentriert sich auf die symptomatische Therapie von Seh-, Hör- und Bewegungsstörungen. Da es sich jedoch um eine monogene Erkrankung handelt, besteht Hoffnung auf eine zukünftige gezielte Therapie. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Aktuelle Forschung“.
Das TIMM8A-Gen kodiert für ein gleichnamiges Protein, das im mitochondrialen Intermembranraum lokalisiert ist. Das TIMM8A-Protein bildet mit anderen kleinen TIMM-Proteinen einen Komplex und fungiert als Chaperon, das kernkodierte Proteine über den Intermembranraum zur inneren Mitochondrienmembran transportiert.
Der Funktionsverlust von TIMM8A führt über folgende Mechanismen zur Neurodegeneration:
Das TIMM8A-Genprodukt wird in großen Neuronen des zentralen Nervensystems, im Hirnstamm, Kleinhirn und in den Basalganglien vermehrt exprimiert. Daher werden diese Regionen selektiv geschädigt.
Im Bereich der Sehbahn kommt es neben dem Verlust retinaler Ganglienzellen und der Degeneration von Sehnervenfasern auch zum Neuronenverlust im Striatumkortex, insbesondere um den Sulcus calcarinus. Einem vorausgehenden Hypometabolismus des Okzipitallappens folgt eine Ausweitung zur diffusen kortikalen Atrophie – ein Muster, das nicht allein durch periphere Schäden erklärt werden kann und auf eine ausgedehnte zentrale Nervendegeneration als Merkmal der DDON hinweist.
Bei der autosomal-dominanten Optikusatrophie (ADOA) führen Mutationen des OPA1-Proteins zu kurzen, kugelförmigen Mitochondrien, was im Gegensatz zu den länglichen Formen bei DDON steht. Beide Erkrankungen sind jedoch durch Schallempfindungsschwerhörigkeit und Optikusatrophie gekennzeichnet, wobei eine gestörte mitochondriale Fusion und Teilung als gemeinsame pathophysiologische Grundlage gilt.
Da DDON durch eine einzelne Genanomalie verursacht wird, wird die Entwicklung einer gezielten Therapie erwartet.
Mutationsspezifische Read-through-Therapie: Ein Ansatz, der vorschlägt, vorzeitige Stoppcodons zu „überlesen“, um ein vollständiges TIMM8A-Protein zu produzieren, wurde vorgeschlagen. Er basiert auf einem ähnlichen Mechanismus wie Medikamente, die bei zystischer Fibrose eingesetzt werden.
Eisenchelat-Therapie:
Ventura et al. (2025) berichteten über einen 16-jährigen Mann mit einer neuartigen TIMM8A-Mutation (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs), die Dystonie und Basalganglien-Eisenablagerung ohne Hörverlust zeigte1). Die Autoren wiesen darauf hin, dass eine durch mitochondriale Dysfunktion verursachte Eisenstoffwechselstörung über Ferroptose die Neurodegeneration fördern könnte, und schlugen Eisenchelatoren wie Deferoxamin als mögliche Behandlungsoption vor. Bei dem Patienten wurde auch eine experimentelle Gabe von Pantothensäure und Pantethin begonnen, deren Wirksamkeit noch evaluiert wird.
Gentherapie: Für hereditäre Optikusneuropathien im Allgemeinen werden Ansätze wie allotope Genexpression, Gen-Editierung und Stammzelltherapie erforscht. Es gibt noch keine klinischen Berichte über eine spezifische Gentherapie für DDON, aber da es sich um eine monogene Erkrankung handelt, ist sie theoretisch ein vielversprechendes Ziel.
