Syndrome de surdité, dystonie et neuropathie optique

Points clés en un coup d’œil

Maladie neurodégénérative liée à l’X, récessive, due à une mutation du gène TIMM8A.
La surdité neurosensorielle de l’enfance est le premier symptôme, puis s’ajoutent successivement la dystonie, la baisse de la vision et la démence.
L’ancien nom est le syndrome de Mohr-Tranebjaerg.
La baisse de la vision commence au début de l’âge adulte et peut atteindre la cécité légale vers l’âge de 40 ans.
Les anomalies des potentiels évoqués visuels (PEV) peuvent être détectées avant l’apparition des symptômes et constituent un marqueur précoce.
Aucun traitement spécifique n’est établi ; les soins de soutien et l’intervention précoce sont au cœur de la prise en charge.
La maladie touche principalement les hommes, tandis que les femmes conductrices sont souvent peu ou asymptomatiques.

1. Syndrome de surdité-dystonie-neuropathie optique

Le syndrome de surdité-dystonie-neuropathie optique (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy : DDON) est une maladie neurodégénérative rare due à une mutation du gène TIMM8A. Il suit un mode de transmission récessif lié à l’X. Il débute par une surdité de perception dans la petite enfance, suivie de troubles moteurs à l’adolescence (dystonie, ataxie), d’une baisse de la vision chez le jeune adulte, et d’une démence à l’âge mûr.

Cette maladie était auparavant appelée syndrome de Mohr-Tranebjaerg (MTS). L’atrophie optico-acoustique (syndrome de Jensen) et le syndrome de surdité-dystonie sont la même maladie. Le terme « neuronopathie » est utilisé plutôt que « neuropathie » pour refléter la perte de corps cellulaires neuronaux dans le système nerveux central plutôt que dans le système nerveux périphérique.

Épidémiologie

La maladie a été décrite pour la première fois en 1960 dans une famille norvégienne. La prévalence exacte est inconnue. En 2012, 91 patients issus de 37 familles avaient été identifiés. Elle n’est pas limitée aux populations nordiques ; des cas ont été rapportés chez des Japonais, des Chinois, des Philippins, des Espagnols, des Afro-Américains et d’autres groupes à travers le monde. En raison de la transmission récessive liée à l’X, les hommes sont principalement touchés. Les femmes conductrices sont généralement peu ou pas symptomatiques.

Q Quel est le mode de transmission du DDON ?

En raison de son mode de transmission récessif lié à l’X, la maladie touche principalement les hommes. Les femmes peuvent être conductrices, mais les symptômes cliniques sont généralement légers ou absents. Pour plus de détails, voir la section « Causes et facteurs de risque ».

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Les symptômes du DDON apparaissent progressivement.

Petite enfance

Surdité neurosensorielle : apparaît en moyenne vers l’âge de 18 mois. Peut être congénitale. Progresse vers un stade sévère dans les 10 premières années.

Déficience intellectuelle / symptômes psychiatriques : peuvent être fluctuants.

Adolescence

Dystonie : mouvements répétitifs ou postures anormales dus à des contractions musculaires involontaires. Il existe des formes localisées telles que le torticolis, la crampe de l’écrivain et le blépharospasme.

Ataxie : trouble de la coordination des muscles volontaires. Survient principalement dans le haut du corps et les membres supérieurs.

Âge adulte

Baisse de l’acuité visuelle : commence souvent par une photophobie vers l’âge de 15 ans. La vision corrigée peut descendre en dessous de 0,2 vers la mi-trentaine.

Démence : survient vers l’âge de 40 ans.

Troubles de la marche : la progression des troubles moteurs limite les déplacements.

Les symptômes visuels précoces incluent la photophobie, la vision trouble et les anomalies de la vision des couleurs. La baisse de l’acuité visuelle apparaît toujours après la surdité de perception. Dans certaines familles, aucun trouble visuel n’est observé avant la trentaine, et des cas d’absence de trouble visuel chez des hommes de 33 et 35 ans ont été rapportés, montrant une grande variabilité phénotypique. Le blépharospasme, une forme de dystonie focale, est observé chez les deux sexes.

Signes cliniques (observés par le médecin lors de l’examen)

Examen du fond d’œil : Normal pendant l’enfance. Avec la progression de la maladie, une pâleur de la papille optique apparaît. Au début, on observe une pâleur temporale, puis elle s’étend à l’ensemble du disque. La rétine conserve un aspect normal tout au long de la maladie.
Champ visuel : Dans les cas avancés, on observe un rétrécissement concentrique du champ visuel. Des restrictions à 30 degrés aux deux yeux à 32 ans et à 5 degrés à 49 ans ont été rapportées.
Vision des couleurs : Des anomalies sont détectées au test d’Ishihara à partir de la fin de la vingtaine ou de la trentaine. Un cas d’achromatopsie complète à 32 ans a été rapporté.
Potentiels évoqués visuels (PEV) : L’allongement de la latence de l’onde P100 est le marqueur le plus précoce. Des anomalies peuvent être détectées même en l’absence de symptômes subjectifs ou d’anomalies du fond d’œil. Avec la progression, la réponse disparaît.
Électrorétinogramme (ERG) : normal dans la plupart des cas, suggérant une cause centrale de la baisse de vision.
Signes neurologiques : hyperréflexie ostéotendineuse, signe de Babinski positif, clonus du pied parfois présents.
IRM : atrophie corticale des lobes occipital et pariétal, évoluant vers une atrophie corticale généralisée vers l’âge de 40 ans.
TEP : hypométabolisme des lobes occipital, pariétal et des noyaux gris centraux.

L’histopathologie post-mortem montre une atrophie marquée de la couche des cellules ganglionnaires rétiniennes, une vacuolisation et une diminution des fibres du nerf optique, ainsi qu’un état spongieux et une perte neuronale du cortex strié le long du sillon calcarin. Dans la cochlée, les cellules ciliées et l’organe de Corti sont préservés, mais les cellules nerveuses cochléaires disparaissent presque complètement (véritable neuropathie auditive).

Q L'examen VEP est-il utile pour la détection précoce de la DDON ?

Un allongement de la latence de l’onde P100 aux potentiels évoqués visuels (VEP) peut être détecté avant l’apparition de symptômes subjectifs ou d’anomalies du fond d’œil. Dans un cas, des anomalies VEP ont été enregistrées à l’âge de 10 ans, alors que l’examen du fond d’œil était normal à 21 ans. En cas de suspicion de DDON, les VEP constituent un examen utile pour détecter précocement une atteinte de la voie visuelle.

3. Causes et facteurs de risque

Le gène responsable du DDON est TIMM8A, situé sur Xq22.1. Le mécanisme pathogénique comprend les trois formes suivantes.

Hérédité récessive liée à l’X : la mutation pathogène est héritée de la mère.
Mutation de novo : apparition sans antécédents familiaux.
Délétion de gènes contigus : due à une large délétion incluant TIMM8A.

Environ 20 mutations pathogènes du gène TIMM8A ont été rapportées. Aucune corrélation n’a été établie entre le génotype et la sévérité clinique.

Le gène TIMM8A est adjacent au gène de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Dans les délétions de gènes contigus incluant les deux gènes, la DDON est associée à une agammaglobulinémie liée à l’X (XLA).

Q Que se passe-t-il en cas de délétion du gène adjacent à TIMM8A ?

Le gène TIMM8A étant adjacent au gène BTK, une grande délétion incluant les deux entraîne une agammaglobulinémie liée à l’X (XLA) associée au DDON. La XLA est un syndrome d’immunodéficience qui augmente le risque d’infections.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic définitif du DDON repose sur l’identification d’une mutation pathogène du gène TIMM8A.

Test génétique : évaluer les gènes associés à la neuropathie auditive à l’aide d’un panel multigénique. L’analyse de l’exome entier (WES) est également utile¹⁾.
Puce à ADN chromosomique : utilisée pour détecter et identifier l’étendue des délétions en cas de suspicion d’association avec l’XLA.
PEV : un allongement de la latence de l’onde P100 constitue un marqueur précoce.
Électrorétinogramme : évalue la présence de lésions rétiniennes. Un résultat normal plaide en faveur d’une cause centrale.
IRM : utilisée pour évaluer l’atrophie corticale. Des dépôts de fer dans les noyaux gris centraux ont également été rapportés¹⁾.
TEP : évalue l’hypométabolisme du lobe occipital et des noyaux gris centraux.

Diagnostic différentiel

Les principales maladies à différencier de la DDON sont présentées ci-dessous.

Nom de la maladie	Principales différences
Syndrome de Wolfram	Associé au diabète de type 1 et au diabète insipide
Syndrome d’Usher	Associé à une rétinite pigmentaire
ADOA (atrophie optique dominante autosomique)	Mutation OPA1. Pas de différence de sexe
MELAS	Accompagné de crises d’épilepsie de type accident vasculaire cérébral

L’atrophie optique autosomique dominante (ADOA) est une maladie mitochondriale due à une mutation du gène OPA1, découverte pendant l’enfance comme une déficience visuelle bilatérale. Il n’y a pas de différence de sexe et elle se manifeste par un trouble acquis de la vision des couleurs de type 3. L’OCT montre un amincissement du faisceau papillo-maculaire. Elle se distingue du DDON par le mode de transmission, la présence ou non de surdité et de dystonie.

5. Traitement standard

Il n’existe pas de traitement spécifique pour la DDON. La prise en charge repose sur un traitement symptomatique et une collaboration pluridisciplinaire.

Gestion visuelle : des examens ophtalmologiques réguliers (acuité visuelle, vision des couleurs, champ visuel, PEV, fond d’œil) sont recommandés. Une correction réfractive pour la meilleure acuité visuelle corrigée doit être effectuée.
Soins de basse vision : l’utilisation d’aides visuelles et une intervention précoce sont recommandées. En l’absence de traitement efficace pour les neuropathies optiques héréditaires en général, les soins de basse vision et le conseil aux patients constituent l’essentiel de la prise en charge.
Gestion auditive : envisager l’adaptation d’appareils auditifs ou d’implants cochléaires.
Gestion des troubles moteurs : maintenir les capacités motrices globales par la physiothérapie.
Troubles de la déglutition : évaluation et rééducation de la déglutition par orthophonie¹⁾.
Conseil génétique : proposer des options de recherche de porteurs et de diagnostic prénatal.
Soutien social : établir un soutien social solide et une collaboration avec les services destinés aux patients et aux familles, visant une adaptation positive dès le plus jeune âge.

Q Existe-t-il un traitement curatif pour la DDON ?

Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour arrêter la progression de la maladie. La prise en charge repose principalement sur le traitement symptomatique des troubles visuels, auditifs et moteurs. Cependant, comme il s’agit d’une maladie monogénique, il existe un espoir de traitement ciblé à l’avenir. Pour plus de détails, voir la section « Recherche récente ».

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé

Le gène TIMM8A code une protéine du même nom localisée dans l’espace intermembranaire mitochondrial. La protéine TIMM8A forme un complexe avec d’autres petites protéines TIMM et fonctionne comme une chaperonne pour transporter les protéines codées par le génome nucléaire à travers l’espace intermembranaire vers la membrane interne mitochondriale.

La perte de fonction de TIMM8A entraîne une dégénérescence neuronale par les mécanismes suivants.

Défaut d’assemblage du complexe DDP1/TIMM8a-TIMM13 : le niveau de Tim23 dans la membrane interne mitochondriale diminue, ce qui perturbe le transport des protéines¹⁾.
Anomalies mitochondriales : Des mitochondries anormalement allongées ont été observées dans les cellules DDON, reflétant un déséquilibre entre fusion et fission.
Stress oxydatif : L’inhibition du complexe IV de la chaîne respiratoire produit des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Des facteurs pro-apoptotiques, comme la libération du cytochrome C, sont induits.
Anomalies du métabolisme du fer : Des dépôts de fer dans les noyaux gris centraux ont été observés dans certains cas, suggérant une dérégulation du métabolisme du fer due à un dysfonctionnement mitochondrial et l’implication de la ferroptose (mort cellulaire par peroxydation lipidique dépendante du fer)¹⁾.

Le produit du gène TIMM8A est exprimé de manière accrue dans les grands neurones du système nerveux central, le tronc cérébral, le cervelet et les noyaux gris centraux. Ces régions sont donc sélectivement vulnérables.

Concernant les voies visuelles, on observe une perte des cellules ganglionnaires rétiniennes et une dégénérescence des fibres du nerf optique, ainsi qu’une perte neuronale dans le cortex strié centré sur la scissure calcarine. L’hypométabolisme occipital précède et s’étend ensuite à une atrophie corticale diffuse, un schéma qui ne peut être expliqué par une atteinte périphérique seule, et une dégénérescence étendue du système nerveux central est caractéristique du DDON.

Dans l’atrophie optique autosomique dominante (ADOA), les mutations de la protéine OPA1 produisent des mitochondries courtes et sphériques, à l’opposé de la forme allongée du DDON. Cependant, les deux maladies se caractérisent par une surdité de perception et une atrophie optique, et un dérèglement de la fusion et de la fission mitochondriale constitue un substrat physiopathologique commun.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Étant donné que la DDON est causée par une anomalie d’un seul gène, le développement de thérapies ciblées est attendu.

Thérapie de lecture à travers les mutations spécifiques : Une approche consistant à « sauter » les codons stop prématurés pour produire une protéine TIMM8A complète a été proposée. Elle repose sur un mécanisme similaire à celui des médicaments utilisés dans la fibrose kystique.

Chélathérapie par le fer :

Ventura et al. (2025) ont rapporté le cas d’un homme de 16 ans présentant une nouvelle mutation de TIMM8A (c.98_101dupAGCA ; p.Leu35fs) associée à une dystonie et à des dépôts de fer dans les noyaux gris centraux, sans surdité ¹⁾. Les auteurs suggèrent qu’une anomalie du métabolisme du fer due à un dysfonctionnement mitochondrial pourrait favoriser la neurodégénérescence via la ferroptose, et proposent que des chélateurs du fer comme la déféroxamine pourraient être des candidats thérapeutiques. Un traitement expérimental par acide pantothénique et panthétine a également été initié chez ce patient, mais son efficacité est en cours d’évaluation.

Thérapie génique : Des approches telles que l’expression génique allotopique, l’édition génique et la thérapie par cellules souches sont étudiées pour les neuropathies optiques héréditaires en général. Bien qu’aucun rapport clinique de thérapie génique spécifique à la DDON n’ait encore été publié, cette maladie monogénique constitue théoriquement une cible prometteuse.

8. Références

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.