幼兒期
感音神經性聽力損失：平均18個月左右發病。也可能是先天性的。在最初10年內進展為重度。
智力障礙/精神症狀：可能間歇性出現。
耳聾-肌張力障礙-視神經病變症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 耳聾-肌張力障礙-視神經元病變症候群
Section titled “1. 耳聾-肌張力障礙-視神經元病變症候群”耳聾-肌張力障礙-視神經元病變症候群（DDON）是一種由TIMM8A基因突變引起的罕見神經退化性疾病，屬X染色體隱性遺傳。早期表現為幼兒期感音神經性聽損，青春期出現運動障礙（肌張力障礙、失調），青年期視力下降，中年期出現失智症。
此疾病以前稱為Mohr-Tranebjaerg症候群（MTS）。視聽神經萎縮症（Jensen症候群）與耳聾-肌張力障礙症候群為同一疾病。使用「神經元病變」而非「神經病變」一詞，是因為該疾病反映中樞神經系統神經元細胞體的喪失，而非周邊神經受影響。
1960年首次在挪威的一個單一家系中被報告。確切盛行率未知。截至2012年，已確認37個家系的91名患者。不僅限於北歐族群，在日本、中國、菲律賓、西班牙和非洲裔美國人等世界各地的人群中均有報告。由於X連鎖隱性遺傳，主要影響男性。女性攜帶者通常症狀輕微或無症狀。
Q
DDON的遺傳模式是什麼？
A
由於採用X連鎖隱性遺傳模式，主要影響男性。女性可能成為攜帶者，但臨床症狀通常輕微或沒有。詳細資訊請參閱「病因與風險因素」部分。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”DDON的症狀是分階段出現的。
青春期
肌張力障礙：表現為不自主肌肉收縮導致的重複運動或異常姿勢。也可能有局部型，如斜頸、書寫痙攣、眼瞼痙攣等。
共濟失調：隨意肌協調障礙。多見於上半身和上肢。
成年期
視力下降：通常從15歲左右的畏光開始。到35歲左右，矯正視力可能降至0.2或以下。
失智症：約40歲發病。
步態障礙：運動障礙的進展導致活動受限。
早期視覺症狀包括畏光、視物模糊和色覺異常。視力下降總是出現在感音神經性聽力損失之後。在某些家系中，直到30多歲才出現視覺障礙，也有報告稱33歲和35歲的男性沒有視覺障礙，表明表型變異很大。眼瞼痙攣作為局部肌張力障礙的一種形式，男女均可發生。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”- 眼底檢查：兒童期正常。隨著疾病進展，出現視神經盤蒼白。初期可見顳側蒼白，隨後擴散至整個視神經盤。視網膜在整個病程中保持正常外觀。
- 視野：進展期表現為向心性視野狹窄。有報告指出32歲時雙眼視野縮小至30度，49歲時縮小至5度。
- 色覺：20歲後半至30歲期間，石原式檢查出現異常。有病例在32歲時發展為完全性全色盲。
- 視覺誘發電位（VEP）：P100潛時延長是最早期的標誌。即使主觀症狀和眼底檢查正常，也可檢測到異常值。隨著進展，反應消失。
- 視網膜電圖（ERG）：大多數病例正常，暗示視力下降的中樞性病因。
- 神經學發現：可能出現肌腱反射亢進、巴賓斯基反射陽性、踝陣攣。
- MRI：可見枕葉和頂葉皮質萎縮，約40歲時進展為全腦皮質萎縮。
- PET：可見枕葉、頂葉和基底核代謝降低。
死後組織病理學顯示視網膜神經節細胞層顯著萎縮，視神經纖維空泡化和減少，距狀溝沿線紋狀皮質海綿狀變性和神經元喪失。耳蝸中，毛細胞和柯蒂氏器保存完好，但耳蝸神經細胞幾乎完全消失（真性聽覺神經病）。
Q
VEP檢查有助於早期發現DDON嗎？
3. 病因和危險因素
Section titled “3. 病因和危險因素”DDON的致病基因是位於Xq22.1的TIMM8A。發病機制有以下三種。
- X連鎖隱性遺傳：從母親遺傳致病性變異。
- 新生突變（de novo）：無家族史發病。
- 鄰接基因缺失：由包含TIMM8A的大範圍缺失引起。
TIMM8A基因的致病性變異約有20種被報導。基因型與臨床嚴重程度之間尚未建立相關性。
TIMM8A基因與布魯頓酪氨酸激酶（BTK）基因相鄰。在包含這兩個基因的鄰接基因缺失中，DDON合併X連鎖無丙種球蛋白血症（XLA）。
Q
TIMM8A基因的鄰近基因缺失會發生什麼？
A
TIMM8A基因與BTK基因相鄰，因此包含兩者的大片段缺失會導致DDON合併X染色體連鎖無丙種球蛋白血症（XLA）。XLA是一種免疫缺陷症候群，會增加感染風險。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”DDON的確定診斷基於TIMM8A基因致病性變異的鑑定。
- 基因檢測：多基因檢測套組評估聽覺神經病變相關基因。全外顯子組定序（WES）也很有用1)。
- 染色體微陣列：用於懷疑XLA合併時檢測缺失並確定缺失範圍。
- VEP：P100潛時延長可作為早期標誌。
- 視網膜電圖：評估視網膜病變的存在。正常結果支持中樞性病因。
- MRI：用於評估皮質萎縮。也有報告檢測到基底核鐵沉積1)。
- PET：評估枕葉和基底核代謝降低。
需要與DDON進行鑑別的主要疾病如下所示。
| 疾病名稱 | 主要差異 |
|---|---|
| Wolfram症候群 | 伴有第1型糖尿病和尿崩症 |
| Usher症候群 | 伴有視網膜色素變性 |
| ADOA（體染色體顯性視神經萎縮） | OPA1突變。無性別差異 |
| MELAS | 伴有中風樣發作 |
體染色體顯性視神經萎縮症（ADOA）是由OPA1基因突變引起的粒線體疾病，通常在學齡期表現為雙眼視力障礙。無性別差異，表現為後天性第三色覺異常。OCT顯示乳頭黃斑束變薄。與DDON的鑑別依據遺傳方式、有無聽力損失和有無肌張力障礙。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”DDON尚無特異性治療。管理以對症治療和多學科協作為主。
- 視覺管理：建議定期進行眼科檢查（視力、色覺、視野、VEP、眼底）。進行最佳矯正視力的屈光矯正。
- 低視力護理：建議使用視覺輔助器具和早期介入。對於遺傳性視神經病變，在目前缺乏有效治療的情況下，低視力護理和患者諮詢是主要手段。
- 聽覺管理：考慮助聽器或人工耳蝸的適應症。
- 運動障礙管理：透過物理治療維持粗大運動技能。
- 吞嚥障礙：透過語言治療進行吞嚥功能評估和訓練1)。
- 遺傳諮詢：提供帶因者篩查和產前診斷的選擇。
- 社會支持：促進強大的社會支持以及與患者和家庭服務的合作，以從小實現積極適應。
Q
DDON有根本性的治療方法嗎？
A
目前尚無特異性治療可以阻止疾病進展。管理主要針對視覺、聽覺和運動障礙進行症狀治療。但由於這是一種單基因疾病，未來有望進行標靶治療。詳情請參閱「最新研究」部分。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”TIMM8A基因編碼一種位於粒線體膜間隙的同名蛋白。TIMM8A蛋白與其他小分子TIMM蛋白形成複合物，作為分子伴侶，將核基因組編碼的蛋白質跨膜間隙轉運至粒線體內膜。
TIMM8A功能喪失通過以下機制導致神經元變性。
- DDP1/TIMM8a-TIMM13複合物組裝障礙：粒線體內膜Tim23水平降低，蛋白質轉運受損1)。
- 粒線體形態異常：在DDON細胞株中觀察到細長的異常粒線體。這反映了融合與分裂的調節異常。
- 氧化壓力：電子傳遞鏈複合體IV的抑制導致活性氧（ROS）產生。誘導細胞色素C釋放等促凋亡因子。
- 鐵代謝異常：部分病例中基底核出現鐵沉積，提示粒線體功能障礙導致鐵代謝調節失調以及鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）的參與1)。
TIMM8A基因產物在中樞神經系統的巨大神經元、腦幹、小腦和基底核中表現增加。因此，這些部位選擇性受損。
關於視覺路徑，除了視網膜神經節細胞喪失和視神經纖維變性外，還發生以距狀溝為中心的紋狀體皮質神經元喪失。枕葉低代謝先於瀰漫性皮質萎縮的模式無法僅用周邊損傷解釋，廣泛的中樞神經變性是DDON的特徵。
體染色體顯性視神經萎縮症（ADOA）中，OPA1蛋白突變導致短而球形的粒線體，與DDON的細長形態相反。然而，兩種疾病均以感音神經性聽力損失和視神經萎縮為特徵，粒線體融合與分裂調節異常是共同的病理基礎。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”由於DDON由單一基因異常引起，因此有望開發標靶治療。
突變特異性通讀療法：已提出一種方法，透過誘導提前終止密碼子的「通讀」來產生完整的TIMM8A蛋白。其機制與用於囊性纖維化的藥物類似。
鐵螯合療法：
Ventura等人（2025）報告了一名16歲男性，帶有新型TIMM8A突變（c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs），表現為肌張力障礙和基底核鐵沉積，無聽力喪失1)。作者指出，粒線體功能障礙導致的鐵代謝異常可能透過鐵依賴性細胞死亡促進神經退化，並提出去鐵胺等鐵螯合劑可作為治療候選。該患者也開始實驗性使用泛酸和泛硫乙胺，但效果正在評估中。
基因治療：針對遺傳性視神經病變，目前正在研究異位基因表現、基因編輯和幹細胞治療等方法。雖然尚無針對DDON的基因治療臨床報告，但由於其為單基因疾病，理論上是一個有前景的標靶。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
- Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
- Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.