MERRF症候群的神經眼科臨床表現

一目瞭然的要點

1. MERRF症候群的神經眼科臨床表現

伴有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇（MERRF）是一種由粒線體DNA突變引起的罕見多系統粒線體疾病。ICD-10分類為E88.4（粒線體代謝障礙）。

遺傳學背景

MERRF約80%由MT-TK基因的m.8344A>G點突變引起⁵⁾。此突變導致tRNA賴氨酸功能異常，損害氧化磷酸化所需蛋白質的組裝¹⁾。其他致病突變包括m.8356T>C、m.8363G>A、m.3243A>G等⁵⁾。MT-TC基因的新突變（m.5820C>A）也有報導²⁾。

遺傳形式幾乎均為母系遺傳。粒線體腦肌病的代表性疾患包括慢性進行性外眼肌麻痺（CPEO）、MELAS和MERRF，其中MELAS最常見。

流行病學

MERRF的盛行率估計低於每10萬人1例。平均發病年齡為45歲⁵⁾，但也有在嬰兒早期以癲癇發作發病的病例。據報導，m.8344A>G突變攜帶者中92.3%會出現癲癇⁴⁾。

異質性（同一細胞內突變型與野生型mtDNA的混合比例）程度會顯著影響臨床表現¹⁾³⁾。若突變量低，可能出現缺乏中樞神經系統症狀的輕症型。也有報告指出，一個家族歷經四代均未出現中樞神經系統臨床症狀³⁾。

Q MERRF如何遺傳？

粒線體DNA僅由母親遺傳，因此呈現母系遺傳模式。突變型mtDNA的比例（異質性）因人而異，也因組織而異，影響臨床症狀的嚴重程度。詳情請參閱「原因與風險因素」一節。

2. 主要症狀與臨床表現

P P Rath, S Jenkins, M Michaelides et al. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. The British Journal of Ophthalmology. 2008 Jan 22; 92(5):623. Figure 2. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.

1994年至2001年間某研究機構收集的MERRF症候群患者眼部影像

自覺症狀

MERRF的典型四聯徵包括肌陣攣、全身性癲癇、共濟失調以及肌肉活檢發現的破碎紅纖維。在神經眼科領域，以下症狀為主要主訴。

視力下降：因視神經萎縮而逐漸發生，通常為雙側且對稱。
肌陣攣：不自主的快速肌肉收縮與放鬆，通常持續1至2秒⁵⁾。可能由光刺激誘發²⁾。
癲癇發作：以肌陣攣發作最常見，但全身強直陣攣發作、局部發作、失神發作等也有報告⁵⁾。
小腦性失調：運動失調及構音障礙會逐漸出現⁴⁾。
感音神經性聽力損失：常見合併症狀。
末梢麻木：因周邊神經病變導致遠端為主的感觉異常²⁾。
肌無力與易疲勞：由肌病變引起⁴⁾。

臨床表現（神經眼科表現）

MERRF相關的主要神經眼科表現包括視神經萎縮/視神經病變、眼肌麻痺、眼瞼下垂、色素性視網膜病變及眼球震顫等五項。

視神經萎縮

頻率：MERRF患者中39%（Hirano等人13/36例），m.8344A>G突變攜帶者整體中10%（Altmann等人34例）¹⁾

表現：雙側、對稱性視神經盤蒼白¹⁾。有報告指出，經遺傳學確診的7例兒童及年輕成人中，6例（85.7%）有視神經萎縮。

注意點：所有3例視覺無症狀患者均檢測到RNFL及黃斑GCC變薄。

眼肌麻痺・眼瞼下垂

眼肌麻痺：34例中2例（5.9%）。外眼肌運動受限的報告比例不一，Zhu等人為2/2例，Grönlund等人為7例中3例（42.9%）。

眼瞼下垂：34例中10例（29.4%，Mancuso等人）。7例中1例（Grönlund等人）。

視網膜病變・眼球震顫

色素性視網膜病變：24例中4例（16.7%，Mancuso等人）。7例中1例有視網膜失養症（Grönlund等人）。

眼震：7例中有1例（Grönlund等人）。

Q 視力正常時，視神經是否仍有異常？

即使視覺無症狀的患者，OCT檢查也可能檢測到視網膜神經纖維層或黃斑部神經節細胞複合體變薄。這反映了潛在的視網膜神經細胞喪失，建議定期眼科追蹤。

全身表現

破碎紅纖維：在96%的m.8344A>G突變患者中，經肌肉活檢確認¹⁾。
多發性脂肪瘤：發生率報告範圍為3%至32.4%¹⁾。有研究指出高異質性與脂肪瘤大小相關¹⁾。
心肌病變、糖尿病、甲狀腺功能低下：作為多器官障礙的一部分合併出現⁵⁾。
乳酸酸中毒：可觀察到腦脊髓液乳酸值升高²⁾。
智能障礙、失智症：出現於進展性病例。

3. 原因與風險因素

MERRF的原因為粒線體DNA（mtDNA）突變。

MT-TK基因的m.8344A>G突變：最常見，約占所有病例的80%⁵⁾。導致tRNA離胺酸結構異常，進而損害氧化磷酸化所需蛋白質的合成¹⁾。
其他mtDNA突變：包括m.8356T>C、m.8363G>A、m.3243A>G、m.3255G>A、MT-TC基因的m.5820C>A等²⁾⁵⁾。
母系遺傳：由於mtDNA僅來自母親，因此發病家族中僅經由母系傳播。
異質性與閾值效應：當突變型mtDNA的比例超過組織特異性閾值時，會出現生化異常³⁾。骨骼肌的閾值估計為突變量60-90%，若野生型mtDNA殘留約15%，則轉譯和COX活性幾乎可恢復正常³⁾。
核內修飾基因：存在影響mtDNA分離與複製、調節組織間突變量分布的因子³⁾。

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷標準

MERRF的診斷採用以下四項臨床特徵（典型四徵）。

肌陣攣
全身性癲癇
失調
肌肉活檢中的紅色破碎纖維

分子遺傳學檢查

確定診斷需要進行分子遺傳學檢查。超過80%的患者可發現m.8344A>G突變⁵⁾。

檢體：從血液、尿液、肌肉中提取DNA
方法：使用PCR-RFLP法進行異質性定量³⁾
注意事項：通常尿液中的異質性高於血液³⁾

肌肉活檢

使用Gomori三色改良染色法可確認破碎紅纖維。可見到SDH強染色、COX缺失纖維。在COX-SDH雙重染色中，約5%的纖維呈現COX缺失²⁾。電子顯微鏡下可觀察到肌膜下粒線體異常增生及延長²⁾。

神經生理學檢查

神經傳導檢查：呈現感覺神經病變模式²⁾
腦電圖（EEG）：可見光敏感性。巨大體感覺誘發電位（SEP 90μV，正常 <10μV）為特徵²⁾
肌電圖：遠端下肢出現肌源性變化²⁾

影像學檢查

腦部MRI：可能出現小腦萎縮、齒狀核訊號變化²⁾。通常也可能正常¹⁾
MR光譜學：常可檢測到乳酸峰值¹⁾

眼科檢查

光學同調斷層掃描（OCT）：即使在無症狀患者中也能檢測到視網膜神經纖維層和視網膜神經節細胞複合體變薄¹⁾
眼底檢查：視神經盤蒼白¹⁾

腦脊髓液檢查

乳酸19 mg/dL（正常4.2～17.0）、丙酮酸1.2 mg/dL（正常0.3～0.9）輕度升高²⁾。

粒線體呼吸鏈酶活性

骨骼肌的complex IV活性降至對照組的55～69%²⁾。

鑑別診斷

MERRF是進行性肌陣攣癲癇（PME）的一種類型，需與以下疾病進行鑑別。

疾病	鑑別要點
青少年肌陣攣癲癇（JME）	無認知功能下降或共濟失調進展，預後良好
Lafora病	皮膚活檢可見Lafora小體陽性
Unverricht-Lundborg病	CSTB基因突變、進展緩慢
神經元蠟樣脂褐質沉積症	視網膜變性顯著、酵素缺乏

初期容易誤診為JME，失調或認知功能下降等全身性伴隨症狀有助於鑑別PME¹⁾。

5. 標準治療方法

目前MERRF尚無根治性治療。治療以症狀治療為主，結合癲癇管理與全身支持療法的多專科協作是基本原則。

癲癇治療

對於肌陣攣性癲癇，左乙拉西坦被認為最有效⁵⁾。

左乙拉西坦＋氯硝西泮聯合療法：一項針對17例MERRF患者的研究顯示，從單藥治療轉為聯合治療的12例患者全部獲得改善。認知功能及協調運動的改善也有報告⁵⁾。
氯硝西泮：作為苯二氮䓬類藥物，單獨使用對肌陣攣也有效⁵⁾。
唑尼沙胺：其有效性已被提出⁵⁾。
吡拉西坦：對部分病例有效⁵⁾。在一例68歲日本女性病例中，停用苯妥英、卡馬西平後，改用以吡拉西坦、左乙拉西坦為主的處方，症狀得到改善²⁾。

ASM	對肌陣攣的效果	注意事項
左乙拉西坦	有效	第一線
氯硝西泮	有效	鎮靜作用
唑尼沙胺	可能有效	—
吡拉西坦	可能有效	—
丙戊酸	—	原則禁忌（粒線體毒性）
苯妥英	肌陣攣惡化	避免使用
卡巴馬西平	肌躍動惡化	避免使用

全身支持療法

為輔助粒線體功能，以下補充劑經驗上被推薦使用，但缺乏強力證據¹⁾。

輔酶Q10（泛醇）：電子傳遞鏈的輔助
L-肉碱：辅助脂肪酸代谢
α-硫辛酸：抗氧化作用¹⁾
维生素E：抗氧化作用¹⁾
一水肌酸：辅助能量生成¹⁾
B族维生素：辅助线粒体代谢

康复治疗

建议进行物理治疗和有氧运动以维持运动能力。作业治疗和语言治疗也有帮助⁴⁾。

多学科随访

需要神經內科、眼科、心臟內科、內分泌內科的定期追蹤¹⁾。建議每3個月進行臨床評估、血液檢查、腦電圖（EEG）及抗癲癇藥物血中濃度監測⁵⁾。

Q 為什麼丙戊酸不能用於MERRF？

實驗證實丙戊酸會降低粒線體呼吸鏈複合體I和IV的活性，在MERRF這類粒線體疾病中可能惡化病情⁵⁾。癲癇治療應優先選用左乙拉西坦或氯硝西泮等粒線體毒性較低的藥物。

6. 病理生理學與詳細發病機制

MERRF的病理源於mtDNA突變導致的粒線體功能障礙。

分子機制

MT-TK基因的m.8344A>G突變會改變tRNA離胺酸的結構，進而干擾粒線體內的蛋白質合成（氧化磷酸化複合體的組裝）¹⁾。結果導致ATP生成減少，能量需求高的器官（腦、骨骼肌、心肌）優先受損³⁾。

異質性與閾值效應

粒線體DNA突變以異質性狀態存在，當突變型mtDNA的比例超過組織特異性閾值時，會出現生化表現型³⁾。

骨骼肌的病理閾值：突變量60〜90%³⁾
殘留野生型mtDNA約15%時，轉譯及COX活性可恢復至接近正常水平³⁾
核內修飾基因會組織特異性地調控mtDNA的分離與複製³⁾

肌肉病理

作為對COX缺乏（呼吸鏈複合體IV障礙）的代償反應，肌纖維膜下會增生異常粒線體，形成破碎紅纖維（RRF）²⁾。電子顯微鏡下可觀察到異常延長的粒線體顯著增生以及類結晶包涵體²⁾。

視神經病變的機制

視網膜神經節細胞能量需求高，對粒線體功能障礙較為脆弱¹⁾。即使視覺上無症狀的患者，也可檢測到RNFL及GCC變薄，顯示潛在的神經細胞流失正在進行。

粒線體功能障礙會導致氧化壓力增加、免疫系統異常及粒線體動態改變，並參與癲癇發作的病理機制⁴⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

迷走神經刺激療法（VNS）的快速增量法

Baysal等人（2025）對一名攜帶m.8344A>G突變的38歲女性超難治性癲癇重積（SRSE）患者，植入了VNS裝置並採用快速遞增法（6天內增加至2 mA）⁴⁾。VNS植入7天後，肌陣攣開始改善，21天後全身性強直陣攣發作消失。在2年的隨訪中，全身性強直陣攣發作和癲癇重積未復發，肌陣攣也減少。VNS的作用機制被認為是通過刺激左側迷走神經，激活孤束核→藍斑核（釋放去甲腎上腺素）和中縫核（釋放血清素）通路，並上調GABA-A受體密度⁴⁾。

根據系統性回顧，VNS終止SE的比率報告為74%（38例中28例），但可能存在報告偏倚⁴⁾。

新型治療藥物的可能性

Perampanel和Rufinamide已被報導對非粒線體性肌陣攣癲癇有效，預期可應用於MERRF⁵⁾。

其他替代療法包括阿特金斯飲食、糖皮質激素、大麻二酚（CBD）、N-乙醯半胱氨酸、腦深部刺激、經顱磁刺激（可降低30-40%的發作頻率）正在研究中⁵⁾。

新型基因突變的發現

Kawazoe等人（2022）報告了一名68歲日本女性，帶有MT-TC基因的同質性突變m.5820C>A²⁾。該突變位於tRNA半胱氨酸的胺基酸接受臂根部，經電腦模擬分析預測具有致病性。該病例的皮膚切片發現p62陽性核內包涵體，顯示粒線體疾病與核內包涵體之間的新關聯²⁾。

Q 什麼是迷走神經刺激療法？

這是一種將電極纏繞在左頸部迷走神經上，並透過植入胸部皮下的刺激裝置定期發送電刺激的治療方法。它經由腦幹發揮抗癲癇作用。曾有病例報告顯示對MERRF的超難治性癲癇重積狀態有效⁴⁾，但證據有限。

8. 參考文獻

Jeeva-Patel T, Freund P, Margolin EA. Lipomatosis and optic neuropathy clinches the diagnosis of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF) syndrome. BMJ Case Rep. 2021;14:e240463.
Kawazoe T, Tobisawa S, Sugaya K, et al. Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers with intranuclear inclusions. Intern Med. 2022;61:547-552.
Ripolone M, Zanotti S, Napoli L, et al. MERRF mutation A8344G in a four-generation family without central nervous system involvement: clinical and molecular characterization. J Pers Med. 2023;13:147.
Baysal L, Jobi S, Zimmermann S, Helmers アカントアメーバ角膜炎, Margraf NG. Successful application of vagus nerve stimulation in super refractory status epilepticus associated with MERRF syndrome. Epilepsy Behav Rep. 2025;30:100769.
Finsterer J. A review of the advances in the medical management of epilepsy associated with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Cureus. 2025;17(4):e82875.