跳到內容
Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

巴頓病（神經元蠟樣脂褐質沉積症）

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 巴頓病是什麼

Section titled “1. 巴頓病是什麼”

巴頓病是神經元蠟樣脂褐質沉積症（neuronal ceroid lipofuscinosis; NCL）的俗稱。以英國兒科醫生Frederick E. Batten命名。這是一組以溶酶體內脂色素（蠟樣脂褐質）積累為特徵的遺傳性神經退行性疾病總稱，目前已鑑定出約30個致病基因11)。其中主要病型根據13至14個基因進行分類3)。

患病率約為每10萬出生人口1人。美國的發生率為1.6～2.4/10萬人，歐洲為2～7/10萬人1)。歐美各型別頻率中，CLN3最高佔22.6%，其次為CLN2佔21.2%，CLN1佔19.6%1)。日本的全國調查確認了27名患者。

CLN3突變引起的青少年型（狹義的巴頓病）最為常見，被認為是兒童期最常見的神經退化性疾病之一。成人發病型（ANCL；Kufs病）約占NCL突變的5%5)。僅次於Usher症候群，是症候群性視網膜色素變性的第二大常見原因。症狀非同步出現，並終生持續進展11)。

遺傳模式基本上為體染色體隱性遺傳，但CLN4（DNAJC5突變）為體染色體顯性遺傳3)。

CLN1型

發病年齡：出生後8個月以上

致病基因：PPT1（棕櫚醯蛋白硫酯酶1）

主要特徵：小頭症、癲癇、精神運動退化、視覺障礙依序出現1)

CLN2型

發病年齡：2～4歲

致病基因：TPP1（三肽基肽酶1）

主要特徵：先出現無熱性痙攣及語言遲緩。唯一獲核准的ERT（塞利普酶α）6)

CLN3型（青少年型）

發病年齡：5～10歲

致病基因：CLN3（巴特尼蛋白）

主要特徵：以快速視力下降為首發症狀。最常見的類型

成人型（ANCL）

發病年齡：成年期

致病基因：CLN4、CLN5等多個

主要特徵：難治性癲癇、認知下降、運動障礙三聯徵。視力通常正常4)

Q 巴頓病會遺傳嗎？應該接受檢查嗎？
A

遺傳方式為體染色體隱性（僅CLN4為體染色體顯性）3)。若家族中有患者，建議接受遺傳諮詢。也可透過基因檢測進行帶因者檢查。

2. 主要症狀與臨床表現

Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

不同類型的初發症狀有所不同。CLN3型以視力下降為先發症狀，其他類型則以癲癇和發育倒退為主。

  • CLN3（青少年型）：快速的中心視力下降是最初的徵兆，約在6.4至6.6歲時開始。患者常在5.5至8.5歲間就診眼科。從初診到確診平均需要2.9年。
  • CLN2：2至4歲出現無熱性痙攣，語言發展遲緩為前驅症狀6)。
  • CLN1：出生8個月後出現小頭症、癲癇、精神運動退化、視覺障礙1)。
  • 成人型（ANCL）：三大主要症狀為難治性癲癇、認知功能下降、運動障礙，通常視力不受影響4)。
  • 畏光：是早期出現的症狀之一11)。
Q 孩子的視力下降有可能是巴頓病嗎？
A

CLN3型在5至9歲時，進行性中心視力下降為初始症狀。透過視網膜電圖和OCT確認視網膜變性，對於原因不明的小兒進行性視力下降，應作為遺傳性視網膜營養不良進行詳細檢查。已知平均延遲診斷2.9年，因此早期專科醫師就診非常重要。

臨床表現

Section titled “臨床表現”

90%以上出現桿狀體-錐狀體型視網膜營養不良（rod-cone IRD）11)。

初期眼部表現

黃斑部變化：斑狀變化、牛眼樣黃斑病變為CLN3之特徵

視網膜電圖異常：暗適應振幅顯著減少、b/a波比值下降（負向型ERG）

畏光：早期即自覺11)

晚期眼部表現

視網膜色素變性：骨刺狀色素沉著、視網膜動脈變細

視神經萎縮：視盤蒼白（CLN22)、CLN143)）

OCT表現：感光層變薄或消失（CLN11)、CLN77)）

各類型的特徵性所見如下所示。

  • CLN1（日本兄妹病例）：OCT顯示明顯的視網膜變薄1)。
  • CLN2：視神經萎縮、視網膜色素變性、視網膜電圖平坦化2)。
  • CLN5：錐體營養不良。視力下降至右眼0.1～1、左眼0.059)。
  • CLN7（MFSD8突變）：OCT顯示光感受器喪失。視力從20/320進展至20/6507)。
  • CLN14（KCTD7突變）：低色素眼底、輕度顳側視盤蒼白3)。
  • CLN3的MRI：幕上大腦皮質灰質以每年4.6±0.2%的速度減少8)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

NCL是由14種基因突變導致溶酶體功能障礙所引起的3)。各類型的致病基因與發病年齡如下所示。

各類型的基因與發病時間總結如下。

類型基因發病年齡
CLN1PPT1嬰兒期（8個月起）
CLN2TPP1幼兒期（2～4歲）
CLN3CLN3學齡期（5～10歲）
CLN4DNAJC5成人期
CLN5CLN5晚發型嬰兒至成人
CLN7MFSD8晚發型嬰兒期
CLN14KCTD7嬰幼兒期

各類型的分子功能如下所示。

  • CLN1（PPT1）：棕櫚醯蛋白硫酯酶1缺乏。導致粒線體功能障礙及異常自噬作用1)。
  • CLN2（TPP1）：三肽基肽酶1缺乏。超過50%病例發現c.509-1G>A/c.622C>T熱點突變6)。
  • CLN3：編碼battenin蛋白（調節高基氏體後運輸）。最常見突變為1.02 kb缺失11)。
  • CLN4（DNAJC5）：編碼突觸前蛋白CSPα，體染色體顯性遺傳4)。突變CSPα聚集導致脂褐素堆積。
  • CLN5：多見於晚發嬰兒型，成人發病罕見5)。
  • CLN7（MFSD8）：溶酶體膜轉運蛋白。同義突變可能導致剪接異常7)。
  • CLN14（KCTD7）：編碼鉀通道四聚化結構域蛋白7，通過cullin-3介導的泛素蛋白酶體系統造成障礙3)。

遺傳方式原則上為體染色體隱性遺傳，但僅CLN4為體染色體顯性遺傳3)4)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

基因檢測是主流方法，分子診斷是黃金標準3)。診斷延遲平均超過2.9年是一個問題，鑑別診斷包括錐體桿體營養不良、斯特格病、視神經病變等。成人型（ANCL）的誤診率超過三分之一4)。

主要診斷方法整理如下。

檢查主要對象類型特徵性所見
酵素活性測定CLN1, CLN2PPT1・TPP1活性降低
基因檢測（WES）所有類型確認致病突變
電子顯微鏡CLN1、CLN5等GRODs、指紋狀體、曲線狀體
MRICLN3皮質灰質萎縮
視網膜電圖全視野振幅顯著降低・負波型

各項檢查的詳細說明如下。

  • 酵素活性測定：CLN1測量PPT1活性，CLN2測量TPP1活性1)2)。CLN2病例報告中TPP1活性顯著降低至5.4 nmol/mg protein/h（正常值390.07±118.5）2)。
  • 全外顯子組定序（WES）：對原因不明的病例特別有用3)10)。
  • 電子顯微鏡所見：CLN1和CLN5可見GRODs（顆粒狀嗜鋨沉積物）1)5)。CLN2以指紋狀體為特徵，CLN3則以混合型為特徵。
  • CLN3的MRI：幕上大腦皮質灰質以每年4.6±0.2%的速度萎縮，可作為高敏感度的影像生物標記8)。
  • VEP：CLN2可能出現巨大電位6)。
  • CLN2 CRS（臨床評估評分）：由運動、語言、癲癇、視覺四個領域組成。用於評估治療效果6)。
  • LysoSM-509：CLN3也可能像尼曼-匹克C病一樣升高（812 nmol/L，正常值1~33），因此鑑別這兩種疾病需要額外的基因檢測10)。
Q 可以通過哪些檢查來診斷？
A

基因檢測（包括全外顯子組分析）是主流方法3)。對於CLN1型，PPT1酶活性測定；對於CLN2型，TPP1酶活性測定也有幫助1)2)。視網膜電圖、OCT和MRI有助於輔助診斷。成人發病病例常被誤診為自體免疫性腦炎或正常壓力性水腦症4)，因此在原因不明的進行性神經與視覺障礙中，將NCL納入鑑別診斷非常重要。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

包括CLN3型在內的多數類型，目前尚無能停止或逆轉症狀的根本治療方法，主要以症狀治療為主。

症狀治療

Section titled “症狀治療”
  • 抗癲癇藥物：使用丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦4)。
  • 肌張力不全：有報告指出注射A型肉毒桿菌毒素（80～120單位）5)。
  • 帕金森症候群：有病例使用左旋多巴/苄絲肼200/50mg每日三次，症狀輕度改善9)。
  • 吡拉西坦：有報告指出對癲癇發作和運動失調有效4)。
  • 晚期支持療法：進行物理治療、職能治療、語言治療、胃造口灌食。

酵素替代療法（僅限CLN2）

Section titled “酵素替代療法（僅限CLN2）”

Cerliponase alfa（セルリポナーゼアルファ）是2017年核准用於CLN2（TPP1缺乏症）的唯一根本治療藥物。每兩週腦室內注射300毫克6)。

一項24例患者的臨床試驗顯示，CLN2 CRS（運動與語言評分）在48週的下降量為0.38±0.10分，相較於歷史對照組的2.06±0.15分有顯著抑制6)。發病前給藥的案例在2年後仍維持CRS最高分6)。

即使在進行期CLN2患者中也能安全給藥，有報告指出給藥後癲癇發作頻率從每4週5.5次改善至每4週3.4次2)。

然而，由於cerliponase alfa可分布至腦脊髓液但無法到達視網膜，因此視力障礙不會改善6)。

症狀治療

抗癲癇藥物：丙戊酸、拉莫三嗪等4)

肌張力不全：肉毒桿菌毒素A型（80～120單位）5)

支持療法：物理治療・胃造口灌食

酵素替代療法

對象：僅限CLN2（TPP1缺乏症）

藥物：塞利普酶α 300 mg

給藥方式：每兩週一次腦室內注射6)

注意：對視網膜無效6)

研究階段

基因治療（AAV）：CLN3、CLN6臨床試驗進行中

幹細胞治療：研究階段

新生兒篩檢：探討導入可能性中6)

Q 塞利普酶α可以用於所有巴頓病嗎？
A

僅核准用於CLN2（TPP1缺乏型）。由於是腦室內給藥，對視網膜無效，視力障礙不會改善6)。CLN3和CLN6的基因治療（AAV）臨床試驗正在進行中，但尚未確立為標準治療。

6. 病理生理學・詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”

NCL是溶酶體儲積症的一群，但不同類型的分子機制有所不同。

  • CLN1（PPT1缺乏）：導致異常自噬和粒線體功能障礙1)。PPT1缺乏的神經元對粒線體呼吸鏈複合體I抑制敏感1)。CLN1患者來源的纖維母細胞中，ATP合成酶、複合體II、III、IV活性下降已被證實1)。
  • CLN4（DNAJC5/CSPα）：棕櫚醯化誘導的突變CSPα聚集導致脂褐素積累4)。
  • CLN5缺乏：導致SNCA（α-突觸核蛋白）上調，提示與帕金森症的病理關聯9)。ATP13A2突變（CLN12）也稱為Kufor-Rakeb症候群，與CLN5有功能重疊9)。
  • CLN7（MFSD8）：作為溶酶體膜轉運蛋白，同義突變導致mRNA剪接異常，造成功能喪失7)。
  • CLN14（KCTD7）：損害cullin-3介導的泛素蛋白酶體系統，導致未分解物質積累3)。
  • CLN3（battenin）：編碼調節高基氏體後運輸的蛋白，光傳導蛋白的運輸障礙引起光感受器變性11)。也指出與BBSome（巴德-畢德氏症候群相關複合體）功能相似11)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

基因治療（AAV）

Section titled “基因治療（AAV）”

針對CLN3和CLN6的AAV載體基因治療已進入臨床試驗階段。由於CLN2的cerliponase alfa在發病前治療中顯示出延緩症狀出現的效果6)，發病前篩檢與早期治療的重要性備受關注。

新生兒篩檢的可能性

Section titled “新生兒篩檢的可能性”

基於CLN2發病前治療的有效性，正在考慮將其納入新生兒篩檢6)。為了最大化早期診斷和治療介入的時間窗口，基礎設施的建立是一項挑戰。

生物標記研究

Section titled “生物標記研究”

Hochstein等人（2022）通過對CLN3患者的MRI縱向觀察，顯示幕上皮質灰質體積每年減少4.6±0.2%，並報告了其作為可用於評估治療效果的敏感影像生物標記的實用性8)。

LysoSM-509已被顯示為NCL的診斷生物標誌物，且在CLN3中也有升高（812 nmol/L）的報告10)。但與Niemann-Pick C病的鑑別需要額外的基因檢測。

剪接突變的分子矯正方法

Section titled “剪接突變的分子矯正方法”

通過闡明MFSD8（CLN7）同義突變導致剪接異常的機制，使用反義寡核苷酸等進行分子矯正方法的基礎正在形成7)。

Q 未來有治療方法嗎？
A

基因治療（AAV載體）針對CLN3和CLN6已進入臨床試驗階段。幹細胞治療也處於研究階段。對於CLN2，發病前治療已顯示有效性，新生兒篩檢導入的討論也在進行中6)。目前除CLN2型外尚無根本性治療方法，有待研究進展。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
  2. Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
  3. Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
  4. Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
  5. Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
  6. Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
  7. Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
  8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
  9. Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
  10. Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
  11. Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.

複製全文後，可以貼到你常用的 AI 助手中提問。

Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated