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Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

巴頓病（神經元蠟樣脂褐質沉積症）

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 巴頓病是什麼

Section titled “1. 巴頓病是什麼”

巴頓病是神經元蠟樣脂褐質沉積症（neuronal ceroid lipofuscinosis; NCL）的俗稱。以英國兒科醫生Frederick E. Batten命名。這是一組以溶酶體內脂色素（蠟樣脂褐質）積累為特徵的遺傳性神經退行性疾病總稱，目前已鑑定出約30個致病基因11)。其中主要病型根據13至14個基因進行分類3)。

患病率約為每10萬出生人口1人。美國的發生率為1.6～2.4/10萬人，歐洲為2～7/10萬人1)。歐美各型別頻率中，CLN3最高佔22.6%，其次為CLN2佔21.2%，CLN1佔19.6%1)。日本的全國調查確認了27名患者。

CLN3突變引起的青少年型（狹義的巴頓病）最為常見，被認為是兒童期最常見的神經退化性疾病之一。成人發病型（ANCL；Kufs病）約占NCL突變的5%5)。僅次於Usher症候群，是症候群性視網膜色素變性的第二大常見原因。症狀非同步出現，並終生持續進展11)。

遺傳模式基本上為體染色體隱性遺傳，但CLN4（DNAJC5突變）為體染色體顯性遺傳3)。

CLN1型

發病年齡：出生後8個月以上

致病基因：PPT1（棕櫚醯蛋白硫酯酶1）

主要特徵：小頭症、癲癇、精神運動退化、視覺障礙依序出現1)

CLN2型

發病年齡：2～4歲

致病基因：TPP1（三肽基肽酶1）

主要特徵：先出現無熱性痙攣及語言遲緩。唯一獲核准的ERT（塞利普酶α）6)

CLN3型（青少年型）

發病年齡：5～10歲

致病基因：CLN3（巴特尼蛋白）

主要特徵：以快速視力下降為首發症狀。最常見的類型

成人型（ANCL）

發病年齡：成年期

致病基因：CLN4、CLN5等多個

主要特徵：難治性癲癇、認知下降、運動障礙三聯徵。視力通常正常4)

Q 巴頓病會遺傳嗎？應該接受檢查嗎？
A

遺傳方式為體染色體隱性（僅CLN4為體染色體顯性）3)。若家族中有患者，建議接受遺傳諮詢。也可透過基因檢測進行帶因者檢查。

2. 主要症狀與臨床表現

Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

不同類型的初發症狀有所不同。CLN3型以視力下降為先發症狀，其他類型則以癲癇和發育倒退為主。

  • CLN3（青少年型）：快速的中心視力下降是最初的徵兆，約在6.4至6.6歲時開始。患者常在5.5至8.5歲間就診眼科。從初診到確診平均需要2.9年。
  • CLN2：2至4歲出現無熱性痙攣，語言發展遲緩為前驅症狀6)。
  • CLN1：出生8個月後出現小頭症、癲癇、精神運動退化、視覺障礙1)。
  • 成人型（ANCL）：三大主要症狀為難治性癲癇、認知功能下降、運動障礙，通常視力不受影響4)。
  • 畏光：是早期出現的症狀之一11)。
Q 孩子的視力下降有可能是巴頓病嗎？
A

CLN3型在5至9歲時，進行性中心視力下降為初始症狀。透過視網膜電圖和OCT確認視網膜變性，對於原因不明的小兒進行性視力下降，應作為遺傳性視網膜營養不良進行詳細檢查。已知平均延遲診斷2.9年，因此早期專科醫師就診非常重要。

臨床表現

Section titled “臨床表現”

90%以上出現桿狀體-錐狀體型視網膜營養不良（rod-cone IRD）11)。

初期眼部表現

黃斑部變化：斑狀變化、牛眼樣黃斑病變為CLN3之特徵

視網膜電圖異常：暗適應振幅顯著減少、b/a波比值下降（負向型ERG）

畏光：早期即自覺11)

晚期眼部表現

視網膜色素變性：骨刺狀色素沉著、視網膜動脈變細

視神經萎縮：視盤蒼白（CLN22)、CLN143)）

OCT表現：感光層變薄或消失（CLN11)、CLN77)）

各類型的特徵性所見如下所示。

  • CLN1（日本兄妹病例）：OCT顯示明顯的視網膜變薄1)。
  • CLN2：視神經萎縮、視網膜色素變性、視網膜電圖平坦化2)。
  • CLN5：錐體營養不良。視力下降至右眼0.1～1、左眼0.059)。
  • CLN7（MFSD8突變）：OCT顯示光感受器喪失。視力從20/320進展至20/6507)。
  • CLN14（KCTD7突變）：低色素眼底、輕度顳側視盤蒼白3)。
  • CLN3的MRI：幕上大腦皮質灰質以每年4.6±0.2%的速度減少8)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

NCL是由14種基因突變導致溶酶體功能障礙所引起的3)。各類型的致病基因與發病年齡如下所示。

各類型的基因與發病時間總結如下。

類型基因發病年齡
CLN1PPT1嬰兒期（8個月起）
CLN2TPP1幼兒期（2～4歲）
CLN3CLN3學齡期（5～10歲）
CLN4DNAJC5成人期
CLN5CLN5晚發型嬰兒至成人
CLN7MFSD8晚發型嬰兒期
CLN14KCTD7嬰幼兒期

各類型的分子功能如下所示。

  • CLN1（PPT1）：棕櫚醯蛋白硫酯酶1缺乏。導致粒線體功能障礙及異常自噬作用1)。
  • CLN2（TPP1）：三肽基肽酶1缺乏。超過50%病例發現c.509-1G>A/c.622C>T熱點突變6)。
  • CLN3：編碼battenin蛋白（調節高基氏體後運輸）。最常見突變為1.02 kb缺失11)。
  • CLN4（DNAJC5）：編碼突觸前蛋白CSPα，體染色體顯性遺傳4)。突變CSPα聚集導致脂褐素堆積。
  • CLN5：多見於晚發嬰兒型，成人發病罕見5)。
  • CLN7（MFSD8）：溶酶體膜轉運蛋白。同義突變可能導致剪接異常7)。
  • CLN14（KCTD7）：編碼鉀通道四聚化結構域蛋白7，通過cullin-3介導的泛素蛋白酶體系統造成障礙3)。

遺傳方式原則上為體染色體隱性遺傳，但僅CLN4為體染色體顯性遺傳3)4)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

基因檢測是主流方法，分子診斷是黃金標準3)。診斷延遲平均超過2.9年是一個問題，鑑別診斷包括錐體桿體營養不良、斯特格病、視神經病變等。成人型（ANCL）的誤診率超過三分之一4)。

主要診斷方法整理如下。

檢查主要對象類型特徵性所見
酵素活性測定CLN1, CLN2PPT1・TPP1活性降低
基因檢測（WES）所有類型確認致病突變
電子顯微鏡CLN1、CLN5等GRODs、指紋狀體、曲線狀體
MRICLN3皮質灰質萎縮
視網膜電圖全視野振幅顯著降低・負波型

各項檢查的詳細說明如下。

  • 酵素活性測定：CLN1測量PPT1活性，CLN2測量TPP1活性1)2)。CLN2病例報告中TPP1活性顯著降低至5.4 nmol/mg protein/h（正常值390.07±118.5）2)。
  • 全外顯子組定序（WES）：對原因不明的病例特別有用3)10)。
  • 電子顯微鏡所見：CLN1和CLN5可見GRODs（顆粒狀嗜鋨沉積物）1)5)。CLN2以指紋狀體為特徵，CLN3則以混合型為特徵。
  • CLN3的MRI：幕上大腦皮質灰質以每年4.6±0.2%的速度萎縮，可作為高敏感度的影像生物標記8)。
  • VEP：CLN2可能出現巨大電位6)。
  • CLN2 CRS（臨床評估評分）：由運動、語言、癲癇、視覺四個領域組成。用於評估治療效果6)。
  • LysoSM-509：CLN3也可能像尼曼-匹克C病一樣升高（812 nmol/L，正常值1~33），因此鑑別這兩種疾病需要額外的基因檢測10)。
Q 可以通過哪些檢查來診斷？
A

基因檢測（包括全外顯子組分析）是主流方法3)。對於CLN1型，PPT1酶活性測定；對於CLN2型，TPP1酶活性測定也有幫助1)2)。視網膜電圖、OCT和MRI有助於輔助診斷。成人發病病例常被誤診為自體免疫性腦炎或正常壓力性水腦症4)，因此在原因不明的進行性神經與視覺障礙中，將NCL納入鑑別診斷非常重要。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

包括CLN3型在內的多數類型，目前尚無能停止或逆轉症狀的根本治療方法，主要以症狀治療為主。

症狀治療

Section titled “症狀治療”
  • 抗癲癇藥物：使用丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦4)。
  • 肌張力不全：有報告指出注射A型肉毒桿菌毒素（80～120單位）5)。
  • 帕金森症候群：有病例使用左旋多巴/苄絲肼200/50mg每日三次，症狀輕度改善9)。
  • 吡拉西坦：有報告指出對癲癇發作和運動失調有效4)。
  • 晚期支持療法：進行物理治療、職能治療、語言治療、胃造口灌食。

酵素替代療法（僅限CLN2）

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Cerliponase alfa（セルリポナーゼアルファ）是2017年核准用於CLN2（TPP1缺乏症）的唯一根本治療藥物。每兩週腦室內注射300毫克6)。

一項24例患者的臨床試驗顯示，CLN2 CRS（運動與語言評分）在48週的下降量為0.38±0.10分，相較於歷史對照組的2.06±0.15分有顯著抑制6)。發病前給藥的案例在2年後仍維持CRS最高分6)。

即使在進行期CLN2患者中也能安全給藥，有報告指出給藥後癲癇發作頻率從每4週5.5次改善至每4週3.4次2)。

然而，由於cerliponase alfa可分布至腦脊髓液但無法到達視網膜，因此視力障礙不會改善6)。

症狀治療

抗癲癇藥物：丙戊酸、拉莫三嗪等4)

肌張力不全：肉毒桿菌毒素A型（80～120單位）5)

支持療法：物理治療・胃造口灌食

酵素替代療法

對象：僅限CLN2（TPP1缺乏症）

藥物：塞利普酶α 300 mg

給藥方式：每兩週一次腦室內注射6)

注意：對視網膜無效6)

研究階段

基因治療（AAV）：CLN3、CLN6臨床試驗進行中

幹細胞治療：研究階段

新生兒篩檢：探討導入可能性中6)

Q 塞利普酶α可以用於所有巴頓病嗎？
A

僅核准用於CLN2（TPP1缺乏型）。由於是腦室內給藥，對視網膜無效，視力障礙不會改善6)。CLN3和CLN6的基因治療（AAV）臨床試驗正在進行中，但尚未確立為標準治療。

6. 病理生理學・詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”

NCL是溶酶體儲積症的一群，但不同類型的分子機制有所不同。

  • CLN1（PPT1缺乏）：導致異常自噬和粒線體功能障礙1)。PPT1缺乏的神經元對粒線體呼吸鏈複合體I抑制敏感1)。CLN1患者來源的纖維母細胞中，ATP合成酶、複合體II、III、IV活性下降已被證實1)。
  • CLN4（DNAJC5/CSPα）：棕櫚醯化誘導的突變CSPα聚集導致脂褐素積累4)。
  • CLN5缺乏：導致SNCA（α-突觸核蛋白）上調，提示與帕金森症的病理關聯9)。ATP13A2突變（CLN12）也稱為Kufor-Rakeb症候群，與CLN5有功能重疊9)。
  • CLN7（MFSD8）：作為溶酶體膜轉運蛋白，同義突變導致mRNA剪接異常，造成功能喪失7)。
  • CLN14（KCTD7）：損害cullin-3介導的泛素蛋白酶體系統，導致未分解物質積累3)。
  • CLN3（battenin）：編碼調節高基氏體後運輸的蛋白，光傳導蛋白的運輸障礙引起光感受器變性11)。也指出與BBSome（巴德-畢德氏症候群相關複合體）功能相似11)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

基因治療（AAV）

Section titled “基因治療（AAV）”

針對CLN3和CLN6的AAV載體基因治療已進入臨床試驗階段。由於CLN2的cerliponase alfa在發病前治療中顯示出延緩症狀出現的效果6)，發病前篩檢與早期治療的重要性備受關注。

新生兒篩檢的可能性

Section titled “新生兒篩檢的可能性”

基於CLN2發病前治療的有效性，正在考慮將其納入新生兒篩檢6)。為了最大化早期診斷和治療介入的時間窗口，基礎設施的建立是一項挑戰。

生物標記研究

Section titled “生物標記研究”

Hochstein等人（2022）通過對CLN3患者的MRI縱向觀察，顯示幕上皮質灰質體積每年減少4.6±0.2%，並報告了其作為可用於評估治療效果的敏感影像生物標記的實用性8)。

LysoSM-509已被顯示為NCL的診斷生物標誌物，且在CLN3中也有升高（812 nmol/L）的報告10)。但與Niemann-Pick C病的鑑別需要額外的基因檢測。

剪接突變的分子矯正方法

Section titled “剪接突變的分子矯正方法”

通過闡明MFSD8（CLN7）同義突變導致剪接異常的機制，使用反義寡核苷酸等進行分子矯正方法的基礎正在形成7)。

Q 未來有治療方法嗎？
A

基因治療（AAV載體）針對CLN3和CLN6已進入臨床試驗階段。幹細胞治療也處於研究階段。對於CLN2，發病前治療已顯示有效性，新生兒篩檢導入的討論也在進行中6)。目前除CLN2型外尚無根本性治療方法，有待研究進展。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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  7. Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
  8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
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