โรคแบตเทน (Lipofuscinosis เซลล์ประสาทชนิดเซอรอยด์)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

โรคแบตเทน (NCL) เป็นกลุ่มโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของลิโปพิกเมนต์ในไลโซโซม โดยมีการระบุยีนก่อโรคประมาณ 14 ยีน
ชนิดที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ CLN3 ในวัยรุ่นเป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุด และเป็นหนึ่งในโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่พบบ่อยที่สุดในวัยเด็ก
ทางจักษุวิทยา การสูญเสียการมองเห็นแบบค่อยเป็นค่อยไป (ใน CLN3 จะดำเนินไปอย่างรวดเร็วตั้งแต่อายุประมาณ 6 ปี) มักเป็นอาการแรกเริ่ม และพบจอประสาทตาเสื่อมชนิดแท่ง-กรวยในมากกว่า 90% ของผู้ป่วย
โรคลมชัก การเสื่อมของความรู้ความเข้าใจ และความผิดปกติทางการเคลื่อนไหวจะเกิดขึ้นร่วมด้วย และมักทำให้เสียชีวิตก่อนอายุ 25 ปี
เฉพาะสำหรับ CLN2 (การขาด TPP1) เท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้การบำบัดทดแทนเอนไซม์ (เซอร์ลิโพเนส อัลฟา) โดยการฉีดเข้าในโพรงสมอง
การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมัลด้อย (เฉพาะ CLN4 เท่านั้นที่เป็นออโตโซมัลเด่น) และแนะนำให้ปรึกษาทางพันธุกรรมหากมีผู้ป่วยในครอบครัว
การบำบัดด้วยยีน (AAV) อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6

1. โรค Batten คืออะไร?

โรค Batten เป็นชื่อสามัญของโรค neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) ตั้งชื่อตามกุมารแพทย์ชาวอังกฤษ Frederick E. Batten เป็นกลุ่มโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของเม็ดสีไขมัน (ceroid lipofuscin) ภายในไลโซโซม โดยมีการระบุยีนก่อโรคประมาณ 30 ยีน ¹¹⁾ ชนิดหลักจำแนกตามยีน 13-14 ยีน ³⁾

ความชุกประมาณ 1 ต่อการเกิด 100,000 ราย อุบัติการณ์ในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ 1.6-2.4 ต่อ 100,000 ราย และในยุโรปอยู่ที่ 2-7 ต่อ 100,000 ราย ¹⁾ ในตะวันตก ความถี่ตามชนิดสูงสุดคือ CLN3 ร้อยละ 22.6 รองลงมาคือ CLN2 ร้อยละ 21.2 และ CLN1 ร้อยละ 19.6 ¹⁾ ในญี่ปุ่น มีการยืนยันผู้ป่วย 27 รายจากการสำรวจทั่วประเทศ

ชนิดในเด็กและเยาวชนจากการกลายพันธุ์ CLN3 (โรค Batten ในความหมายแคบ) พบมากที่สุด และถือเป็นหนึ่งในโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่พบบ่อยที่สุดในวัยเด็ก ชนิดที่เริ่มในผู้ใหญ่ (ANCL; โรค Kufs) คิดเป็นประมาณร้อยละ 5 ของการกลายพันธุ์ NCL ⁵⁾ เป็นสาเหตุอันดับสองของ retinitis pigmentosa แบบกลุ่มอาการรองจาก Usher syndrome อาการปรากฏแบบไม่พร้อมกันและดำเนินไปตลอดชีวิต ¹¹⁾

รูปแบบการถ่ายทอดพื้นฐานคือ autosomal recessive ยกเว้น CLN4 (การกลายพันธุ์ DNAJC5) ที่เป็น autosomal dominant ³⁾

ชนิด CLN1

อายุที่เริ่มแสดงอาการ: หลังอายุ 8 เดือน

ยีนที่เป็นสาเหตุ: PPT1 (Palmitoyl protein thioesterase 1)

ลักษณะสำคัญ: ศีรษะเล็ก ลมชัก การถดถอยของพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวและจิตใจ ความบกพร่องทางการมองเห็น เกิดขึ้นตามลำดับ¹⁾

ชนิด CLN2

อายุที่เริ่มแสดงอาการ: 2-4 ปี

ยีนที่เป็นสาเหตุ: TPP1 (tripeptidyl peptidase 1)

ลักษณะสำคัญ: อาการชักโดยไม่มีไข้และพัฒนาการทางภาษาล่าช้าเป็นอาการนำ การรักษาเดียวที่ได้รับการอนุมัติคือ ERT (cerliponase alfa) ⁶⁾

ชนิด CLN3 (ชนิดวัยรุ่น)

อายุที่เริ่มมีอาการ: 5–10 ปี

ยีนที่เป็นสาเหตุ: CLN3 (battenin)

ลักษณะสำคัญ: การมองเห็นลดลงอย่างรวดเร็วเป็นอาการแรกเริ่ม ชนิดที่พบบ่อยที่สุด

ชนิดผู้ใหญ่ (ANCL)

อายุที่เริ่มมีอาการ: วัยผู้ใหญ่

ยีนที่ทำให้เกิดโรค: CLN4, CLN5 และอื่นๆ

ลักษณะสำคัญ: กลุ่มอาการสามอย่าง ได้แก่ อาการชักที่ดื้อต่อการรักษา การเสื่อมของความรู้ความเข้าใจ และความผิดปกติของการเคลื่อนไหว การมองเห็นมักปกติ⁴⁾

Q โรค Batten ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่? ฉันควรตรวจหรือไม่?

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมอลด้อย (ยกเว้น CLN4 ที่เป็นออโตโซมอลเด่น)³⁾ หากมีผู้ป่วยในครอบครัว แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม การตรวจหาพาหะสามารถทำได้โดยการตรวจทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

อาการเริ่มแรกแตกต่างกันตามชนิด ใน CLN3 การมองเห็นลดลงเป็นอาการนำ ส่วนชนิดอื่น อาการชักและพัฒนาการถดถอยเป็นอาการหลัก

CLN3 (ชนิดเด็กโต): การมองเห็นส่วนกลางลดลงอย่างรวดเร็วเป็นสัญญาณแรก เริ่มประมาณอายุ 6.4–6.6 ปี มักมาพบจักษุแพทย์เมื่ออายุ 5.5–8.5 ปี ระยะเวลาเฉลี่ยตั้งแต่พบแพทย์ครั้งแรกจนถึงการวินิจฉัยแน่ชัดคือ 2.9 ปี
CLN2: อาการชักโดยไม่มีไข้เริ่มเมื่ออายุ 2–4 ปี โดยมีพัฒนาการด้านภาษาล่าช้ามาก่อน ⁶⁾
CLN1: ภาวะศีรษะเล็ก อาการชัก พัฒนาการถดถอยทางจิตและการเคลื่อนไหว และความบกพร่องทางการมองเห็น เกิดขึ้นหลังจากอายุ 8 เดือน ¹⁾
ชนิดผู้ใหญ่ (ANCL): อาการหลักสามประการคือ โรคลมชักที่ดื้อต่อการรักษา การทำงานของสมองเสื่อมลง และความผิดปกติของการเคลื่อนไหว โดยปกติการมองเห็นจะยังคงอยู่⁴⁾.
อาการกลัวแสง: เป็นหนึ่งในอาการที่พบได้ตั้งแต่ระยะแรก¹¹⁾.

Q การมองเห็นลดลงในเด็กอาจเกิดจากโรค Batten ได้หรือไม่?

ในชนิด CLN3 การมองเห็นส่วนกลางลดลงแบบค่อยเป็นค่อยไปในช่วงอายุ 5–9 ปีเป็นอาการเริ่มแรก การเสื่อมของจอประสาทตายืนยันได้ด้วยการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาและการตรวจ OCT และการมองเห็นลดลงแบบค่อยเป็นค่อยไปโดยไม่ทราบสาเหตุในเด็กจะได้รับการตรวจสอบว่าเป็นจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรม เป็นที่ทราบกันว่าการวินิจฉัยล่าช้าโดยเฉลี่ย 2.9 ปี ดังนั้นการไปพบแพทย์ผู้เชี่ยวชาญตั้งแต่เนิ่นๆ จึงมีความสำคัญ

อาการแสดงทางคลินิก

มากกว่า 90% ของผู้ป่วยมีจอประสาทตาเสื่อมชนิดแท่ง-กรวย (rod-cone IRD)¹¹⁾.

อาการทางตาระยะเริ่มแรก

การเปลี่ยนแปลงจุดรับภาพ: การเปลี่ยนแปลงแบบจุดด่าง, จุดรับภาพรูปตาวัวเป็นลักษณะเฉพาะของ CLN3

ความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าจอตา: แอมพลิจูดการมองเห็นในที่มืดลดลงอย่างมาก, อัตราส่วน b/a ลดลง (ERG ชนิดลบ)

อาการกลัวแสง: รู้สึกได้ตั้งแต่ระยะแรก ¹¹⁾

อาการทางตาระยะลุกลาม

จอตาอักเสบชนิดมีเม็ดสี: การสะสมเม็ดสีรูปหนามกระดูก, เส้นเลือดแดงจอตาตีบแคบ

ฝ่อของเส้นประสาทตา: หัวประสาทตาซีด (CLN2²⁾, CLN14³⁾)

ผลการตรวจ OCT: ชั้นเซลล์รับแสงบางลงและหายไป (CLN1¹⁾, CLN7⁷⁾)

ลักษณะเฉพาะตามชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

CLN1 (กรณีพี่น้องชาวญี่ปุ่น): OCT ยืนยันว่าจอประสาทตาบางลงอย่างชัดเจน¹⁾
CLN2: ฝ่อของเส้นประสาทตา จอประสาทตาอักเสบชนิดมีเม็ดสี คลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบนราบ²⁾
CLN5: จอประสาทตาเสื่อมชนิดเซลล์รูปกรวย การมองเห็นลดลงเหลือ 0.1-1 ในตาขวา และ 0.05 ในตาซ้าย⁹⁾
CLN7 (การกลายพันธุ์ MFSD8) : สูญเสียเซลล์รับแสงใน OCT การมองเห็นแย่ลงจาก 20/320 เป็น 20/650 ⁷⁾.
CLN14 (การกลายพันธุ์ KCTD7) : จอตาสีจางและหัวประสาทตาด้านขมับซีดเล็กน้อย ³⁾.
MRI ของ CLN3 : สสารสีเทาของคอร์เทกซ์เหนือเทนโทเรียมลดลงในอัตรา 4.6±0.2% ต่อปี ⁸⁾.

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

NCL เกิดจากความผิดปกติของไลโซโซมเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน 14 ชนิด ³⁾ ยีนก่อโรคและอายุที่เริ่มแสดงอาการของแต่ละชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

สรุปยีนและช่วงเวลาที่เริ่มแสดงอาการของแต่ละชนิด

ชนิด	ยีน	อายุที่เริ่มมีอาการ
CLN1	PPT1	วัยทารก (8 เดือน~)
CLN2	TPP1	วัยเด็กตอนต้น (2-4 ปี)
CLN3	CLN3	วัยเรียน (5-10 ปี)
CLN4	DNAJC5	วัยผู้ใหญ่
CLN5	CLN5	วัยเด็กตอนปลายถึงผู้ใหญ่
CLN7	MFSD8	ทารกช่วงปลาย
CLN14	KCTD7	วัยเด็กตอนต้น

การทำงานในระดับโมเลกุลของแต่ละชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

CLN1 (PPT1): การขาดเอนไซม์พาลมิทอยล์โปรตีนไทโอเอสเทอเรส 1 ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและออโตฟาจีที่ผิดปกติ¹⁾
CLN2 (TPP1): การขาดเอนไซม์ไตรเพปทิดิลเปปทิเดส 1 ในมากกว่า 50% ของกรณีพบการกลายพันธุ์จุดร้อน c.509-1G>A/c.622C>T⁶⁾
CLN3: เข้ารหัสโปรตีนแบตเทนิน (ควบคุมการขนส่งหลังกอลจิ) การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือการขาดหายไป 1.02 กิโลเบส¹¹⁾
CLN4 (DNAJC5): เข้ารหัสโปรตีนก่อนไซแนปส์ CSPα ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์⁴⁾ การรวมตัวของ CSPα ที่กลายพันธุ์นำไปสู่การสะสมของลิโพฟัสซิน
CLN5: มักเกิดในวัยเด็กตอนปลาย ไม่ค่อยพบในผู้ใหญ่⁵⁾
CLN7 (MFSD8): ตัวขนส่งเยื่อไลโซโซม การกลายพันธุ์แบบพ้องความหมายอาจทำให้เกิดความผิดปกติในการต่อประกบ ⁷⁾.
CLN14 (KCTD7): เข้ารหัสโปรตีนโดเมนเททระเมอไรเซชันของช่องโพแทสเซียม 7 รบกวนระบบยูบิควิติน-โปรตีอาโซมที่อาศัยคัลลิน-3 ³⁾.

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยทั่วไปเป็นแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ ยกเว้น CLN4 ที่เป็นออโตโซมอลโดมิแนนต์ ³⁾⁴⁾.

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจทางพันธุกรรมเป็นหลัก และการวินิจฉัยระดับโมเลกุลเป็นมาตรฐานทองคำ ³⁾ การวินิจฉัยล่าช้าโดยเฉลี่ยมากกว่า 2.9 ปีเป็นความท้าทาย และการวินิจฉัยแยกโรค ได้แก่ โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดรูปกรวยและแท่ง โรคสตาร์การ์ดต์ และโรคเส้นประสาทตา อัตราการวินิจฉัยผิดพลาดในชนิดผู้ใหญ่ (ANCL) สูงถึงมากกว่าหนึ่งในสาม ⁴⁾

วิธีการวินิจฉัยหลักสรุปได้ดังนี้

การตรวจ	ชนิดเป้าหมายหลัก	ผลการตรวจที่จำเพาะ
การวัดกิจกรรมของเอนไซม์	CLN1, CLN2	กิจกรรม PPT1 และ TPP1 ลดลง
การตรวจทางพันธุกรรม (WES)	ทุกชนิด	การระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุ
กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน	CLN1, CLN5 และอื่นๆ	GRODs, วัตถุคล้ายลายนิ้วมือ, วัตถุโค้ง
MRI	CLN3	การฝ่อของสมองส่วนคอร์เทกซ์
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา	ทุกชนิด	แอมพลิจูดลดลงอย่างมาก / แบบลบ

รายละเอียดของการตรวจแต่ละรายการแสดงไว้ด้านล่าง

การวัดกิจกรรมของเอนไซม์: ใน CLN1 วัดกิจกรรม PPT1; ใน CLN2 วัดกิจกรรม TPP1¹⁾²⁾ ในรายงานผู้ป่วย CLN2 กิจกรรม TPP1 ลดลงอย่างชัดเจนเหลือ 5.4 nmol/mg protein/h (ค่าปกติ 390.07±118.5)²⁾
การวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด (WES): มีประโยชน์โดยเฉพาะในกรณีที่ไม่ทราบสาเหตุ³⁾¹⁰⁾
ผลการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน: ใน CLN1 และ CLN5 พบ GRODs (ตะกอนเม็ดเล็กที่ชอบออสเมียม)¹⁾⁵⁾ ใน CLN2 พบร่างคล้ายลายนิ้วมือ; ใน CLN3 พบชนิดผสมเป็นลักษณะเฉพาะ
MRI ใน CLN3: เยื่อหุ้มสมองส่วนเหนือเต็นท์ฝ่อในอัตรา 4.6±0.2% ต่อปี กลายเป็นตัวบ่งชี้ทางภาพที่มีความไวสูง⁸⁾
VEP: ใน CLN2 อาจแสดงศักย์ไฟฟ้าขนาดใหญ่⁶⁾
คะแนน CRS CLN2 (คะแนนประเมินทางคลินิก): ประกอบด้วย 4 โดเมน ได้แก่ การเคลื่อนไหว ภาษา โรคลมชัก และการมองเห็น ใช้เพื่อประเมินประสิทธิภาพของการรักษา⁶⁾.
LysoSM-509: อาจเพิ่มขึ้นใน CLN3 เช่นเดียวกับโรค Niemann-Pick type C (812 nmol/L, ปกติ 1-33) ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อแยกความแตกต่างระหว่างโรคทั้งสอง¹⁰⁾.

Q การตรวจใดบ้างที่สามารถวินิจฉัยได้?

การตรวจทางพันธุกรรม (รวมถึงการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด) เป็นวิธีหลัก³⁾ ใน CLN1 การวัดกิจกรรมของเอนไซม์ PPT1 และใน CLN2 การวัดกิจกรรมของ TPP1 ก็มีประโยชน์เช่นกัน¹⁾²⁾ การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา OCT และ MRI ช่วยในการวินิจฉัยเสริม ในกรณีที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่ มักได้รับการวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคสมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหรือภาวะโพรงสมองคั่งน้ำความดันปกติ⁴⁾ และสิ่งสำคัญคือต้องรวม NCL ไว้ในการวินิจฉัยแยกโรคของความผิดปกติทางระบบประสาทและการมองเห็นที่ลุกลามโดยไม่ทราบสาเหตุ

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ในหลายชนิดรวมถึง CLN3 ไม่มีการรักษาที่สามารถหยุดหรือย้อนอาการได้ และการรักษาจะเน้นที่การรักษาตามอาการ

การรักษาตามอาการ

ยาต้านโรคลมชัก: กรดวาลโปรอิก คาร์บามาซีปีน ลาโมทริกซีน และเลเวทิราซีแทมถูกใช้⁴⁾.
ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ: มีรายงานการให้โบทูลินัมทอกซินชนิดเอ (80-120 หน่วย)⁵⁾.
ภาวะพาร์กินสัน: มีกรณีที่อาการดีขึ้นเล็กน้อยหลังจากได้รับเลโวโดปา/เบนเซอราซิด 200/50 มก. วันละ 3 ครั้ง⁹⁾.
ไพราซีแทม: มีรายงานว่ามีประสิทธิภาพต่ออาการชักและการเคลื่อนไหวผิดปกติ⁴⁾.
การดูแลประคับประคองระยะท้าย: กายภาพบำบัด กิจกรรมบำบัด การบำบัดการพูด และการให้อาหารทางสายยางผ่านกระเพาะอาหาร

การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน (เฉพาะ CLN2)

Cerliponase alfa เป็นการรักษาที่แก้สาเหตุเดียวที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ CLN2 (การขาด TPP1) ตั้งแต่ปี 2017 โดยให้ 300 มก. ทางช่องในสมองทุก 2 สัปดาห์⁶⁾.

ในการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วย 24 ราย คะแนน CLN2 CRS (การเคลื่อนไหวและภาษา) ที่ลดลงที่ 48 สัปดาห์เท่ากับ 0.38±0.10 จุด ซึ่งน้อยกว่ากลุ่มควบคุมในอดีตที่ 2.06±0.15 จุดอย่างมีนัยสำคัญ⁶⁾ ในกรณีที่ให้ยาก่อนเริ่มมีอาการ คะแนน CRS สูงสุดยังคงอยู่หลังจาก 2 ปี⁶⁾.

การให้ยาปลอดภัยแม้ใน CLN2 ระยะลุกลาม และมีรายงานว่าความถี่ของการชักดีขึ้นจาก 5.5 ครั้ง/4 สัปดาห์เป็น 3.4 ครั้ง/4 สัปดาห์หลังให้ยา²⁾.

อย่างไรก็ตาม Cerliponase alfa กระจายไปยังน้ำไขสันหลังแต่ไม่ถึงจอประสาทตา ดังนั้นความบกพร่องทางการมองเห็นจึงไม่ดีขึ้น⁶⁾.

การรักษาตามอาการ

ยาต้านโรคลมชัก: กรดวาลโปรอิก ลาโมไทรจีน เป็นต้น ⁴⁾

ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ: โบทูลินัมทอกซินชนิดเอ (80-120 หน่วย) ⁵⁾

การรักษาแบบประคับประคอง: กายภาพบำบัด การให้อาหารทางสายยางผ่านกระเพาะอาหาร

การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน

ข้อบ่งใช้: เฉพาะ CLN2 (การขาด TPP1)

ยา: เซอร์ลิโพเนส อัลฟา 300 มก.

วิธีการให้ยา: ฉีดเข้าโพรงสมองทุก 2 สัปดาห์ ⁶⁾

ข้อควรระวัง: ไม่มีผลต่อจอประสาทตา ⁶⁾

ระยะวิจัย

การบำบัดด้วยยีน (AAV): กำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์: ระยะวิจัย

การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด: กำลังศึกษาความเป็นไปได้ในการนำมาใช้ ⁶⁾

เซอร์ลิโพเนส อัลฟา ได้รับการอนุมัติเฉพาะสำหรับชนิด CLN2 เท่านั้น ไม่สามารถใช้กับชนิดอื่นได้
ผลข้างเคียงหลัก: ชัก 96% ไข้ 71% อาเจียน 63% อาการแพ้ 63% (รวมถึงที่เกี่ยวข้องกับสายสวนโพรงสมอง) ²⁾
ไม่มีผลต่อความบกพร่องทางการมองเห็น และจำเป็นต้องดูแลทางจักษุวิทยาแยกต่างหาก ⁶⁾
สำหรับหลายชนิดรวมถึง CLN3 ไม่มีการรักษาที่หายขาด จำเป็นต้องอธิบายให้ครอบครัวเข้าใจและให้การสนับสนุนทางจิตใจอย่างเพียงพอ

Q เซอร์ลิโพเนส อัลฟา สามารถใช้กับโรค Batten ทุกชนิดได้หรือไม่?

เฉพาะ CLN2 (การขาด TPP1) เท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติ เนื่องจากการให้ยาเข้าโพรงสมอง จึงไม่มีผลต่อจอประสาทตา และความบกพร่องทางการมองเห็นไม่ดีขึ้น ⁶⁾ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีน (AAV) สำหรับ CLN3 และ CLN6 กำลังดำเนินอยู่ แต่ยังไม่ได้รับการยอมรับเป็นการรักษามาตรฐาน

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

NCL เป็นกลุ่มของโรคสะสมในไลโซโซม แต่กลไกระดับโมเลกุลแตกต่างกันไปตามชนิด

CLN1 (การขาด PPT1) : ทำให้เกิด autophagy ผิดปกติและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ¹⁾ เซลล์ประสาทที่ขาด PPT1 ไวต่อการยับยั้งคอมเพล็กซ์ I ของสายโซ่หายใจไมโตคอนเดรีย ¹⁾ ในไฟโบรบลาสต์จากผู้ป่วย CLN1 พบว่ากิจกรรมของ ATP synthase และคอมเพล็กซ์ II, III, IV ลดลง ¹⁾
CLN4 (DNAJC5/CSPα) : การรวมตัวของ CSPα ที่กลายพันธุ์ซึ่งเกิดจาก palmitoylation นำไปสู่การสะสมของ lipofuscin ⁴⁾
การขาด CLN5 : ทำให้เกิดการควบคุมเพิ่มขึ้นของ SNCA (α-synuclein) ซึ่งบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ทางพยาธิวิทยากับโรคพาร์กินสัน ⁹⁾ การกลายพันธุ์ ATP13A2 (CLN12) เรียกอีกอย่างว่า Kufor-Rakeb syndrome และมีการทับซ้อนของหน้าที่กับ CLN5 ⁹⁾
CLN7 (MFSD8): ทำหน้าที่เป็นตัวขนส่งเยื่อหุ้มไลโซโซม การกลายพันธุ์แบบเงียบทำให้เกิดความผิดปกติของการต่อเชื่อม mRNA ส่งผลให้สูญเสียการทำงาน⁷⁾.
CLN14 (KCTD7): รบกวนระบบ ubiquitin-proteasome ที่อาศัย cullin-3 ทำให้เกิดการสะสมของสารที่ย่อยไม่ได้³⁾.
CLN3 (Battenin): เข้ารหัสโปรตีนที่ควบคุมการขนส่งหลังกอลจิ การขนส่งโปรตีนถ่ายทอดสัญญาณแสงที่บกพร่องทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์รับแสง¹¹⁾ มีการชี้ให้เห็นความคล้ายคลึงกับการทำงานของ BBSome (คอมเพล็กซ์ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ Bardet-Biedl) ด้วย¹¹⁾.

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

การบำบัดด้วยยีน (AAV)

การบำบัดด้วยยีนโดยใช้เวกเตอร์ AAV ที่กำหนดเป้าหมาย CLN3 และ CLN6 อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก เนื่องจาก cerliponase alfa สำหรับ CLN2 แสดงผลในการชะลอการเกิดอาการเมื่อรักษาก่อนมีอาการ ⁶⁾ ความสำคัญของการตรวจคัดกรองก่อนมีอาการและการเริ่มการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ จึงได้รับความสนใจ

ความเป็นไปได้ของการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด

จากพื้นฐานของประสิทธิผลของการรักษาก่อนมีอาการสำหรับ CLN2 กำลังมีการพิจารณานำเข้าสู่การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด ⁶⁾ การพัฒนาโครงสร้างพื้นฐานเพื่อเพิ่มหน้าต่างของการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการแทรกแซงการรักษาให้สูงสุดเป็นความท้าทาย

การวิจัยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

Hochstein และคณะ (2022) แสดงให้เห็นในการติดตามระยะยาวด้วย MRI ในผู้ป่วย CLN3 ว่าปริมาตรของเนื้อเทาในคอร์เทกซ์เหนือเต็นท์ลดลง 4.6±0.2% ต่อปี และรายงานประโยชน์ของมันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพด้วยภาพที่มีความไวซึ่งสามารถใช้ประเมินประสิทธิภาพการรักษา ⁸⁾

LysoSM-509 แสดงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อการวินิจฉัย NCL และมีรายงานว่ามีระดับสูงขึ้น (812 nmol/L) ใน CLN3 เช่นกัน ¹⁰⁾ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อแยกความแตกต่างจากโรค Niemann-Pick ชนิด C

แนวทางการแก้ไขระดับโมเลกุลสำหรับการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการต่อเชื่อม

จากการอธิบายกลไกที่การกลายพันธุ์แบบ synonymous ใน MFSD8 (CLN7) ทำให้เกิดความผิดปกติของการต่อเชื่อม กำลังมีการสร้างพื้นฐานสำหรับแนวทางการแก้ไขระดับโมเลกุลโดยใช้ antisense oligonucleotide และอื่นๆ ⁷⁾

Q มีการรักษาในอนาคตหรือไม่?

การบำบัดด้วยยีน (พาหะ AAV) อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6 การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์ก็อยู่ในขั้นตอนการวิจัยเช่นกัน สำหรับ CLN2 มีการแสดงประสิทธิภาพของการรักษาก่อนแสดงอาการ และกำลังมีการหารือเกี่ยวกับการนำการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดมาใช้ ⁶⁾ ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดนอกเหนือจาก CLN2 และรอความก้าวหน้าของการวิจัย

8. เอกสารอ้างอิง

Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.