โรคแบตเทน (Lipofuscinosis เซลล์ประสาทชนิดเซอรอยด์)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

สรุปโรคนี้

• โรคแบตเทน (NCL) เป็นกลุ่มโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของลิโปพิกเมนต์ในไลโซโซม โดยมีการระบุยีนก่อโรคประมาณ 14 ยีน
• ชนิดที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ CLN3 ในวัยรุ่นเป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุด และเป็นหนึ่งในโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่พบบ่อยที่สุดในวัยเด็ก
• ทางจักษุวิทยา การสูญเสียการมองเห็นแบบค่อยเป็นค่อยไป (ใน CLN3 จะดำเนินไปอย่างรวดเร็วตั้งแต่อายุประมาณ 6 ปี) มักเป็นอาการแรกเริ่ม และพบจอประสาทตาเสื่อมชนิดแท่ง-กรวยในมากกว่า 90% ของผู้ป่วย
• โรคลมชัก การเสื่อมของความรู้ความเข้าใจ และความผิดปกติทางการเคลื่อนไหวจะเกิดขึ้นร่วมด้วย และมักทำให้เสียชีวิตก่อนอายุ 25 ปี
• เฉพาะสำหรับ CLN2 (การขาด TPP1) เท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้การบำบัดทดแทนเอนไซม์ (เซอร์ลิโพเนส อัลฟา) โดยการฉีดเข้าในโพรงสมอง
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมัลด้อย (เฉพาะ CLN4 เท่านั้นที่เป็นออโตโซมัลเด่น) และแนะนำให้ปรึกษาทางพันธุกรรมหากมีผู้ป่วยในครอบครัว
• การบำบัดด้วยยีน (AAV) อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6

1. โรค Batten คืออะไร?

โรค Batten เป็นชื่อสามัญของโรค neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) ตั้งชื่อตามกุมารแพทย์ชาวอังกฤษ Frederick E. Batten เป็นกลุ่มโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของเม็ดสีไขมัน (ceroid lipofuscin) ภายในไลโซโซม โดยมีการระบุยีนก่อโรคประมาณ 30 ยีน ¹¹⁾ ชนิดหลักจำแนกตามยีน 13-14 ยีน ³⁾

ความชุกประมาณ 1 ต่อการเกิด 100,000 ราย อุบัติการณ์ในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ 1.6-2.4 ต่อ 100,000 ราย และในยุโรปอยู่ที่ 2-7 ต่อ 100,000 ราย ¹⁾ ในตะวันตก ความถี่ตามชนิดสูงสุดคือ CLN3 ร้อยละ 22.6 รองลงมาคือ CLN2 ร้อยละ 21.2 และ CLN1 ร้อยละ 19.6 ¹⁾ ในญี่ปุ่น มีการยืนยันผู้ป่วย 27 รายจากการสำรวจทั่วประเทศ

ชนิดในเด็กและเยาวชนจากการกลายพันธุ์ CLN3 (โรค Batten ในความหมายแคบ) พบมากที่สุด และถือเป็นหนึ่งในโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่พบบ่อยที่สุดในวัยเด็ก ชนิดที่เริ่มในผู้ใหญ่ (ANCL; โรค Kufs) คิดเป็นประมาณร้อยละ 5 ของการกลายพันธุ์ NCL ⁵⁾ เป็นสาเหตุอันดับสองของ retinitis pigmentosa แบบกลุ่มอาการรองจาก Usher syndrome อาการปรากฏแบบไม่พร้อมกันและดำเนินไปตลอดชีวิต ¹¹⁾

รูปแบบการถ่ายทอดพื้นฐานคือ autosomal recessive ยกเว้น CLN4 (การกลายพันธุ์ DNAJC5) ที่เป็น autosomal dominant ³⁾

ชนิด CLN1

อายุที่เริ่มแสดงอาการ: หลังอายุ 8 เดือน

ยีนที่เป็นสาเหตุ: PPT1 (Palmitoyl protein thioesterase 1)

ลักษณะสำคัญ: ศีรษะเล็ก ลมชัก การถดถอยของพัฒนาการด้านการเคลื่อนไหวและจิตใจ ความบกพร่องทางการมองเห็น เกิดขึ้นตามลำดับ¹⁾

ชนิด CLN2

อายุที่เริ่มแสดงอาการ: 2-4 ปี

ยีนที่เป็นสาเหตุ: TPP1 (tripeptidyl peptidase 1)

ลักษณะสำคัญ: อาการชักโดยไม่มีไข้และพัฒนาการทางภาษาล่าช้าเป็นอาการนำ การรักษาเดียวที่ได้รับการอนุมัติคือ ERT (cerliponase alfa) ⁶⁾

ชนิด CLN3 (ชนิดวัยรุ่น)

อายุที่เริ่มมีอาการ: 5–10 ปี

ยีนที่เป็นสาเหตุ: CLN3 (battenin)

ลักษณะสำคัญ: การมองเห็นลดลงอย่างรวดเร็วเป็นอาการแรกเริ่ม ชนิดที่พบบ่อยที่สุด

ชนิดผู้ใหญ่ (ANCL)

อายุที่เริ่มมีอาการ: วัยผู้ใหญ่

ยีนที่ทำให้เกิดโรค: CLN4, CLN5 และอื่นๆ

ลักษณะสำคัญ: กลุ่มอาการสามอย่าง ได้แก่ อาการชักที่ดื้อต่อการรักษา การเสื่อมของความรู้ความเข้าใจ และความผิดปกติของการเคลื่อนไหว การมองเห็นมักปกติ⁴⁾

Q โรค Batten ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่? ฉันควรตรวจหรือไม่?

A

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมอลด้อย (ยกเว้น CLN4 ที่เป็นออโตโซมอลเด่น)³⁾ หากมีผู้ป่วยในครอบครัว แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม การตรวจหาพาหะสามารถทำได้โดยการตรวจทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

อาการเริ่มแรกแตกต่างกันตามชนิด ใน CLN3 การมองเห็นลดลงเป็นอาการนำ ส่วนชนิดอื่น อาการชักและพัฒนาการถดถอยเป็นอาการหลัก

• CLN3 (ชนิดเด็กโต): การมองเห็นส่วนกลางลดลงอย่างรวดเร็วเป็นสัญญาณแรก เริ่มประมาณอายุ 6.4–6.6 ปี มักมาพบจักษุแพทย์เมื่ออายุ 5.5–8.5 ปี ระยะเวลาเฉลี่ยตั้งแต่พบแพทย์ครั้งแรกจนถึงการวินิจฉัยแน่ชัดคือ 2.9 ปี
• CLN2: อาการชักโดยไม่มีไข้เริ่มเมื่ออายุ 2–4 ปี โดยมีพัฒนาการด้านภาษาล่าช้ามาก่อน ⁶⁾
• CLN1: ภาวะศีรษะเล็ก อาการชัก พัฒนาการถดถอยทางจิตและการเคลื่อนไหว และความบกพร่องทางการมองเห็น เกิดขึ้นหลังจากอายุ 8 เดือน ¹⁾
• ชนิดผู้ใหญ่ (ANCL): อาการหลักสามประการคือ โรคลมชักที่ดื้อต่อการรักษา การทำงานของสมองเสื่อมลง และความผิดปกติของการเคลื่อนไหว โดยปกติการมองเห็นจะยังคงอยู่⁴⁾.
• อาการกลัวแสง: เป็นหนึ่งในอาการที่พบได้ตั้งแต่ระยะแรก¹¹⁾.

Q การมองเห็นลดลงในเด็กอาจเกิดจากโรค Batten ได้หรือไม่?

A

ในชนิด CLN3 การมองเห็นส่วนกลางลดลงแบบค่อยเป็นค่อยไปในช่วงอายุ 5–9 ปีเป็นอาการเริ่มแรก การเสื่อมของจอประสาทตายืนยันได้ด้วยการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาและการตรวจ OCT และการมองเห็นลดลงแบบค่อยเป็นค่อยไปโดยไม่ทราบสาเหตุในเด็กจะได้รับการตรวจสอบว่าเป็นจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรม เป็นที่ทราบกันว่าการวินิจฉัยล่าช้าโดยเฉลี่ย 2.9 ปี ดังนั้นการไปพบแพทย์ผู้เชี่ยวชาญตั้งแต่เนิ่นๆ จึงมีความสำคัญ

อาการแสดงทางคลินิก

มากกว่า 90% ของผู้ป่วยมีจอประสาทตาเสื่อมชนิดแท่ง-กรวย (rod-cone IRD)¹¹⁾.

อาการทางตาระยะเริ่มแรก

การเปลี่ยนแปลงจุดรับภาพ: การเปลี่ยนแปลงแบบจุดด่าง, จุดรับภาพรูปตาวัวเป็นลักษณะเฉพาะของ CLN3

ความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าจอตา: แอมพลิจูดการมองเห็นในที่มืดลดลงอย่างมาก, อัตราส่วน b/a ลดลง (ERG ชนิดลบ)

อาการกลัวแสง: รู้สึกได้ตั้งแต่ระยะแรก ¹¹⁾

อาการทางตาระยะลุกลาม

จอตาอักเสบชนิดมีเม็ดสี: การสะสมเม็ดสีรูปหนามกระดูก, เส้นเลือดแดงจอตาตีบแคบ

ฝ่อของเส้นประสาทตา: หัวประสาทตาซีด (CLN2²⁾, CLN14³⁾)

ผลการตรวจ OCT: ชั้นเซลล์รับแสงบางลงและหายไป (CLN1¹⁾, CLN7⁷⁾)

ลักษณะเฉพาะตามชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

• CLN1 (กรณีพี่น้องชาวญี่ปุ่น): OCT ยืนยันว่าจอประสาทตาบางลงอย่างชัดเจน¹⁾
• CLN2: ฝ่อของเส้นประสาทตา จอประสาทตาอักเสบชนิดมีเม็ดสี คลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบนราบ²⁾
• CLN5: จอประสาทตาเสื่อมชนิดเซลล์รูปกรวย การมองเห็นลดลงเหลือ 0.1-1 ในตาขวา และ 0.05 ในตาซ้าย⁹⁾
• CLN7 (การกลายพันธุ์ MFSD8) : สูญเสียเซลล์รับแสงใน OCT การมองเห็นแย่ลงจาก 20/320 เป็น 20/650 ⁷⁾.
• CLN14 (การกลายพันธุ์ KCTD7) : จอตาสีจางและหัวประสาทตาด้านขมับซีดเล็กน้อย ³⁾.
• MRI ของ CLN3 : สสารสีเทาของคอร์เทกซ์เหนือเทนโทเรียมลดลงในอัตรา 4.6±0.2% ต่อปี ⁸⁾.

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

NCL เกิดจากความผิดปกติของไลโซโซมเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน 14 ชนิด ³⁾ ยีนก่อโรคและอายุที่เริ่มแสดงอาการของแต่ละชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

สรุปยีนและช่วงเวลาที่เริ่มแสดงอาการของแต่ละชนิด

ชนิด	ยีน	อายุที่เริ่มมีอาการ
CLN1	PPT1	วัยทารก (8 เดือน~)
CLN2	TPP1	วัยเด็กตอนต้น (2-4 ปี)
CLN3	CLN3	วัยเรียน (5-10 ปี)
CLN4	DNAJC5	วัยผู้ใหญ่
CLN5	CLN5	วัยเด็กตอนปลายถึงผู้ใหญ่
CLN7	MFSD8	ทารกช่วงปลาย
CLN14	KCTD7	วัยเด็กตอนต้น

การทำงานในระดับโมเลกุลของแต่ละชนิดแสดงไว้ด้านล่าง

• CLN1 (PPT1): การขาดเอนไซม์พาลมิทอยล์โปรตีนไทโอเอสเทอเรส 1 ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโทคอนเดรียและออโตฟาจีที่ผิดปกติ¹⁾
• CLN2 (TPP1): การขาดเอนไซม์ไตรเพปทิดิลเปปทิเดส 1 ในมากกว่า 50% ของกรณีพบการกลายพันธุ์จุดร้อน c.509-1G>A/c.622C>T⁶⁾
• CLN3: เข้ารหัสโปรตีนแบตเทนิน (ควบคุมการขนส่งหลังกอลจิ) การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือการขาดหายไป 1.02 กิโลเบส¹¹⁾
• CLN4 (DNAJC5): เข้ารหัสโปรตีนก่อนไซแนปส์ CSPα ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์⁴⁾ การรวมตัวของ CSPα ที่กลายพันธุ์นำไปสู่การสะสมของลิโพฟัสซิน
• CLN5: มักเกิดในวัยเด็กตอนปลาย ไม่ค่อยพบในผู้ใหญ่⁵⁾
• CLN7 (MFSD8): ตัวขนส่งเยื่อไลโซโซม การกลายพันธุ์แบบพ้องความหมายอาจทำให้เกิดความผิดปกติในการต่อประกบ ⁷⁾.
• CLN14 (KCTD7): เข้ารหัสโปรตีนโดเมนเททระเมอไรเซชันของช่องโพแทสเซียม 7 รบกวนระบบยูบิควิติน-โปรตีอาโซมที่อาศัยคัลลิน-3 ³⁾.

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยทั่วไปเป็นแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ ยกเว้น CLN4 ที่เป็นออโตโซมอลโดมิแนนต์ ³⁾⁴⁾.

เกี่ยวกับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

โรค Batten เป็นโรคทางพันธุกรรม หากมีผู้ป่วยในครอบครัว เราขอแนะนำให้ปรึกษาการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม การตรวจทางพันธุกรรมเพื่อดูว่าคุณเป็นพาหะ (carrier) หรือไม่ก็สามารถทำได้ กรุณาปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญหรือที่ปรึกษาทางพันธุกรรม

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจทางพันธุกรรมเป็นหลัก และการวินิจฉัยระดับโมเลกุลเป็นมาตรฐานทองคำ ³⁾ การวินิจฉัยล่าช้าโดยเฉลี่ยมากกว่า 2.9 ปีเป็นความท้าทาย และการวินิจฉัยแยกโรค ได้แก่ โรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดรูปกรวยและแท่ง โรคสตาร์การ์ดต์ และโรคเส้นประสาทตา อัตราการวินิจฉัยผิดพลาดในชนิดผู้ใหญ่ (ANCL) สูงถึงมากกว่าหนึ่งในสาม ⁴⁾

วิธีการวินิจฉัยหลักสรุปได้ดังนี้

การตรวจ	ชนิดเป้าหมายหลัก	ผลการตรวจที่จำเพาะ
การวัดกิจกรรมของเอนไซม์	CLN1, CLN2	กิจกรรม PPT1 และ TPP1 ลดลง
การตรวจทางพันธุกรรม (WES)	ทุกชนิด	การระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุ
กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน	CLN1, CLN5 และอื่นๆ	GRODs, วัตถุคล้ายลายนิ้วมือ, วัตถุโค้ง
MRI	CLN3	การฝ่อของสมองส่วนคอร์เทกซ์
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอตา	ทุกชนิด	แอมพลิจูดลดลงอย่างมาก / แบบลบ

รายละเอียดของการตรวจแต่ละรายการแสดงไว้ด้านล่าง

• การวัดกิจกรรมของเอนไซม์: ใน CLN1 วัดกิจกรรม PPT1; ใน CLN2 วัดกิจกรรม TPP1¹⁾²⁾ ในรายงานผู้ป่วย CLN2 กิจกรรม TPP1 ลดลงอย่างชัดเจนเหลือ 5.4 nmol/mg protein/h (ค่าปกติ 390.07±118.5)²⁾
• การวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด (WES): มีประโยชน์โดยเฉพาะในกรณีที่ไม่ทราบสาเหตุ³⁾¹⁰⁾
• ผลการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน: ใน CLN1 และ CLN5 พบ GRODs (ตะกอนเม็ดเล็กที่ชอบออสเมียม)¹⁾⁵⁾ ใน CLN2 พบร่างคล้ายลายนิ้วมือ; ใน CLN3 พบชนิดผสมเป็นลักษณะเฉพาะ
• MRI ใน CLN3: เยื่อหุ้มสมองส่วนเหนือเต็นท์ฝ่อในอัตรา 4.6±0.2% ต่อปี กลายเป็นตัวบ่งชี้ทางภาพที่มีความไวสูง⁸⁾
• VEP: ใน CLN2 อาจแสดงศักย์ไฟฟ้าขนาดใหญ่⁶⁾
• คะแนน CRS CLN2 (คะแนนประเมินทางคลินิก): ประกอบด้วย 4 โดเมน ได้แก่ การเคลื่อนไหว ภาษา โรคลมชัก และการมองเห็น ใช้เพื่อประเมินประสิทธิภาพของการรักษา⁶⁾.
• LysoSM-509: อาจเพิ่มขึ้นใน CLN3 เช่นเดียวกับโรค Niemann-Pick type C (812 nmol/L, ปกติ 1-33) ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อแยกความแตกต่างระหว่างโรคทั้งสอง¹⁰⁾.

Q การตรวจใดบ้างที่สามารถวินิจฉัยได้?

A

การตรวจทางพันธุกรรม (รวมถึงการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด) เป็นวิธีหลัก³⁾ ใน CLN1 การวัดกิจกรรมของเอนไซม์ PPT1 และใน CLN2 การวัดกิจกรรมของ TPP1 ก็มีประโยชน์เช่นกัน¹⁾²⁾ การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา OCT และ MRI ช่วยในการวินิจฉัยเสริม ในกรณีที่เริ่มมีอาการในผู้ใหญ่ มักได้รับการวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคสมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหรือภาวะโพรงสมองคั่งน้ำความดันปกติ⁴⁾ และสิ่งสำคัญคือต้องรวม NCL ไว้ในการวินิจฉัยแยกโรคของความผิดปกติทางระบบประสาทและการมองเห็นที่ลุกลามโดยไม่ทราบสาเหตุ

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ในหลายชนิดรวมถึง CLN3 ไม่มีการรักษาที่สามารถหยุดหรือย้อนอาการได้ และการรักษาจะเน้นที่การรักษาตามอาการ

การรักษาตามอาการ

• ยาต้านโรคลมชัก: กรดวาลโปรอิก คาร์บามาซีปีน ลาโมทริกซีน และเลเวทิราซีแทมถูกใช้⁴⁾.
• ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ: มีรายงานการให้โบทูลินัมทอกซินชนิดเอ (80-120 หน่วย)⁵⁾.
• ภาวะพาร์กินสัน: มีกรณีที่อาการดีขึ้นเล็กน้อยหลังจากได้รับเลโวโดปา/เบนเซอราซิด 200/50 มก. วันละ 3 ครั้ง⁹⁾.
• ไพราซีแทม: มีรายงานว่ามีประสิทธิภาพต่ออาการชักและการเคลื่อนไหวผิดปกติ⁴⁾.
• การดูแลประคับประคองระยะท้าย: กายภาพบำบัด กิจกรรมบำบัด การบำบัดการพูด และการให้อาหารทางสายยางผ่านกระเพาะอาหาร

การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน (เฉพาะ CLN2)

Cerliponase alfa เป็นการรักษาที่แก้สาเหตุเดียวที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ CLN2 (การขาด TPP1) ตั้งแต่ปี 2017 โดยให้ 300 มก. ทางช่องในสมองทุก 2 สัปดาห์⁶⁾.

ในการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วย 24 ราย คะแนน CLN2 CRS (การเคลื่อนไหวและภาษา) ที่ลดลงที่ 48 สัปดาห์เท่ากับ 0.38±0.10 จุด ซึ่งน้อยกว่ากลุ่มควบคุมในอดีตที่ 2.06±0.15 จุดอย่างมีนัยสำคัญ⁶⁾ ในกรณีที่ให้ยาก่อนเริ่มมีอาการ คะแนน CRS สูงสุดยังคงอยู่หลังจาก 2 ปี⁶⁾.

การให้ยาปลอดภัยแม้ใน CLN2 ระยะลุกลาม และมีรายงานว่าความถี่ของการชักดีขึ้นจาก 5.5 ครั้ง/4 สัปดาห์เป็น 3.4 ครั้ง/4 สัปดาห์หลังให้ยา²⁾.

อย่างไรก็ตาม Cerliponase alfa กระจายไปยังน้ำไขสันหลังแต่ไม่ถึงจอประสาทตา ดังนั้นความบกพร่องทางการมองเห็นจึงไม่ดีขึ้น⁶⁾.

การรักษาตามอาการ

ยาต้านโรคลมชัก: กรดวาลโปรอิก ลาโมไทรจีน เป็นต้น ⁴⁾

ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ: โบทูลินัมทอกซินชนิดเอ (80-120 หน่วย) ⁵⁾

การรักษาแบบประคับประคอง: กายภาพบำบัด การให้อาหารทางสายยางผ่านกระเพาะอาหาร

การบำบัดด้วยเอนไซม์ทดแทน

ข้อบ่งใช้: เฉพาะ CLN2 (การขาด TPP1)

ยา: เซอร์ลิโพเนส อัลฟา 300 มก.

วิธีการให้ยา: ฉีดเข้าโพรงสมองทุก 2 สัปดาห์ ⁶⁾

ข้อควรระวัง: ไม่มีผลต่อจอประสาทตา ⁶⁾

ระยะวิจัย

การบำบัดด้วยยีน (AAV): กำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์: ระยะวิจัย

การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด: กำลังศึกษาความเป็นไปได้ในการนำมาใช้ ⁶⁾

ข้อควรระวังและผลข้างเคียงในการรักษา

• เซอร์ลิโพเนส อัลฟา ได้รับการอนุมัติเฉพาะสำหรับชนิด CLN2 เท่านั้น ไม่สามารถใช้กับชนิดอื่นได้
• ผลข้างเคียงหลัก: ชัก 96% ไข้ 71% อาเจียน 63% อาการแพ้ 63% (รวมถึงที่เกี่ยวข้องกับสายสวนโพรงสมอง) ²⁾
• ไม่มีผลต่อความบกพร่องทางการมองเห็น และจำเป็นต้องดูแลทางจักษุวิทยาแยกต่างหาก ⁶⁾
• สำหรับหลายชนิดรวมถึง CLN3 ไม่มีการรักษาที่หายขาด จำเป็นต้องอธิบายให้ครอบครัวเข้าใจและให้การสนับสนุนทางจิตใจอย่างเพียงพอ

Q เซอร์ลิโพเนส อัลฟา สามารถใช้กับโรค Batten ทุกชนิดได้หรือไม่?

A

เฉพาะ CLN2 (การขาด TPP1) เท่านั้นที่ได้รับการอนุมัติ เนื่องจากการให้ยาเข้าโพรงสมอง จึงไม่มีผลต่อจอประสาทตา และความบกพร่องทางการมองเห็นไม่ดีขึ้น ⁶⁾ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีน (AAV) สำหรับ CLN3 และ CLN6 กำลังดำเนินอยู่ แต่ยังไม่ได้รับการยอมรับเป็นการรักษามาตรฐาน

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

NCL เป็นกลุ่มของโรคสะสมในไลโซโซม แต่กลไกระดับโมเลกุลแตกต่างกันไปตามชนิด

• CLN1 (การขาด PPT1) : ทำให้เกิด autophagy ผิดปกติและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ¹⁾ เซลล์ประสาทที่ขาด PPT1 ไวต่อการยับยั้งคอมเพล็กซ์ I ของสายโซ่หายใจไมโตคอนเดรีย ¹⁾ ในไฟโบรบลาสต์จากผู้ป่วย CLN1 พบว่ากิจกรรมของ ATP synthase และคอมเพล็กซ์ II, III, IV ลดลง ¹⁾
• CLN4 (DNAJC5/CSPα) : การรวมตัวของ CSPα ที่กลายพันธุ์ซึ่งเกิดจาก palmitoylation นำไปสู่การสะสมของ lipofuscin ⁴⁾
• การขาด CLN5 : ทำให้เกิดการควบคุมเพิ่มขึ้นของ SNCA (α-synuclein) ซึ่งบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ทางพยาธิวิทยากับโรคพาร์กินสัน ⁹⁾ การกลายพันธุ์ ATP13A2 (CLN12) เรียกอีกอย่างว่า Kufor-Rakeb syndrome และมีการทับซ้อนของหน้าที่กับ CLN5 ⁹⁾
• CLN7 (MFSD8): ทำหน้าที่เป็นตัวขนส่งเยื่อหุ้มไลโซโซม การกลายพันธุ์แบบเงียบทำให้เกิดความผิดปกติของการต่อเชื่อม mRNA ส่งผลให้สูญเสียการทำงาน⁷⁾.
• CLN14 (KCTD7): รบกวนระบบ ubiquitin-proteasome ที่อาศัย cullin-3 ทำให้เกิดการสะสมของสารที่ย่อยไม่ได้³⁾.
• CLN3 (Battenin): เข้ารหัสโปรตีนที่ควบคุมการขนส่งหลังกอลจิ การขนส่งโปรตีนถ่ายทอดสัญญาณแสงที่บกพร่องทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์รับแสง¹¹⁾ มีการชี้ให้เห็นความคล้ายคลึงกับการทำงานของ BBSome (คอมเพล็กซ์ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ Bardet-Biedl) ด้วย¹¹⁾.

---

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: โปรดอ่านอย่างแน่นอน

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิกในปัจจุบัน และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

การบำบัดด้วยยีน (AAV)

การบำบัดด้วยยีนโดยใช้เวกเตอร์ AAV ที่กำหนดเป้าหมาย CLN3 และ CLN6 อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก เนื่องจาก cerliponase alfa สำหรับ CLN2 แสดงผลในการชะลอการเกิดอาการเมื่อรักษาก่อนมีอาการ ⁶⁾ ความสำคัญของการตรวจคัดกรองก่อนมีอาการและการเริ่มการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ จึงได้รับความสนใจ

ความเป็นไปได้ของการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด

จากพื้นฐานของประสิทธิผลของการรักษาก่อนมีอาการสำหรับ CLN2 กำลังมีการพิจารณานำเข้าสู่การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด ⁶⁾ การพัฒนาโครงสร้างพื้นฐานเพื่อเพิ่มหน้าต่างของการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการแทรกแซงการรักษาให้สูงสุดเป็นความท้าทาย

การวิจัยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

Hochstein และคณะ (2022) แสดงให้เห็นในการติดตามระยะยาวด้วย MRI ในผู้ป่วย CLN3 ว่าปริมาตรของเนื้อเทาในคอร์เทกซ์เหนือเต็นท์ลดลง 4.6±0.2% ต่อปี และรายงานประโยชน์ของมันในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพด้วยภาพที่มีความไวซึ่งสามารถใช้ประเมินประสิทธิภาพการรักษา ⁸⁾

LysoSM-509 แสดงศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อการวินิจฉัย NCL และมีรายงานว่ามีระดับสูงขึ้น (812 nmol/L) ใน CLN3 เช่นกัน ¹⁰⁾ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อแยกความแตกต่างจากโรค Niemann-Pick ชนิด C

แนวทางการแก้ไขระดับโมเลกุลสำหรับการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการต่อเชื่อม

จากการอธิบายกลไกที่การกลายพันธุ์แบบ synonymous ใน MFSD8 (CLN7) ทำให้เกิดความผิดปกติของการต่อเชื่อม กำลังมีการสร้างพื้นฐานสำหรับแนวทางการแก้ไขระดับโมเลกุลโดยใช้ antisense oligonucleotide และอื่นๆ ⁷⁾

Q มีการรักษาในอนาคตหรือไม่?

A

การบำบัดด้วยยีน (พาหะ AAV) อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกสำหรับ CLN3 และ CLN6 การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์ก็อยู่ในขั้นตอนการวิจัยเช่นกัน สำหรับ CLN2 มีการแสดงประสิทธิภาพของการรักษาก่อนแสดงอาการ และกำลังมีการหารือเกี่ยวกับการนำการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดมาใช้ ⁶⁾ ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดนอกเหนือจาก CLN2 และรอความก้าวหน้าของการวิจัย

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
2. Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812.
3. Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
4. Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
5. Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
6. Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
7. Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
9. Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
10. Kasapkara CS, Ceylan AC, Yilmaz D, et al. CLN3-associated NCL case with a preliminary diagnosis of Niemann Pick type C. Mol Syndromol. 2023;14:30-34.
11. Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.