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배튼병(신경세포 세로이드 리포푸신증)

한눈에 보는 포인트

섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”

1. 바텐병이란

섹션 제목: “1. 바텐병이란”

바텐병은 신경세포 세로이드 리포푸신증(neuronal ceroid lipofuscinosis; NCL)의 통칭이다. 영국의 소아과 의사 Frederick E. Batten의 이름을 따서 명명되었다. 리소좀 내에 리포색소(세로이드 리포푸신)가 축적되는 것을 특징으로 하는 유전성 신경변성 질환군의 총칭이며, 약 30개의 원인 유전자가 동정되어 있다11). 이 중 주요 병형은 13~14개 유전자에 기반하여 분류된다3).

유병률은 출생 10만 명당 약 1명으로 알려져 있다. 미국에서의 발생률은 1.62.4/10만 명, 유럽에서는 27/10만 명이다1). 서양에서의 형별 빈도는 CLN3이 22.6%로 가장 많고, CLN2가 21.2%, CLN1이 19.6%로 뒤를 잇는다1). 일본에서는 전국 조사에서 27명이 확인되었다.

CLN3 변이로 인한 소아형(협의의 바텐병)이 가장 흔하며, 소아기에서 가장 일반적인 신경퇴행성 질환 중 하나로 간주됩니다. 성인 발병형(ANCL; Kufs병)은 NCL 변이의 약 5%를 차지합니다5). 어셔 증후군 다음으로 증후군성 망막색소변성의 원인 중 두 번째로 흔합니다. 증상은 비동시적으로 나타나며 평생에 걸쳐 진행됩니다11).

유전 양식은 기본적으로 상염색체 열성이나, CLN4(DNAJC5 변이)만 상염색체 우성입니다3).

CLN1형

발병 연령: 생후 8개월 이후

원인 유전자: PPT1 (팔미토일 단백질 티오에스터라제 1)

주요 특징: 소두증, 간질, 정신운동 퇴행, 시각 장애가 순차적으로 나타남1)

CLN2형

발병 연령: 2~4세

원인 유전자: TPP1 (트리펩티딜 펩티다제 1)

주요 특징: 무열성 경련·언어 지연이 선행. 유일하게 ERT(세르리포나제 알파)가 승인됨6)

CLN3형 (청년형)

발병 연령: 5~10세

원인 유전자: CLN3(배터닌)

주요 특징: 급속한 시력 저하가 초기 증상. 가장 빈도가 높은 유형

성인형(ANCL)

발병 연령: 성인기

원인 유전자: CLN4, CLN5 등 여러 개

주요 특징: 난치성 간질, 인지 저하, 운동 장애의 3대 증상. 시력은 일반적으로 정상4)

Q 배튼병은 유전되나요? 검사를 받아야 하나요?
A

유전 방식은 상염색체 열성(CLN4만 상염색체 우성)입니다3). 가족 중 환자가 있는 경우 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다. 보인자 검사도 유전자 검사를 통해 가능합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”

자각 증상

섹션 제목: “자각 증상”

형에 따라 초발 증상이 다릅니다. CLN3에서는 시력 저하가 먼저 나타나고, 다른 형은 간질·발달 퇴행이 주를 이룹니다.

  • CLN3(청년형): 급속한 중심 시력 저하가 첫 징후로, 6.46.6세경에 시작됩니다. 5.58.5세에 안과를 방문하는 경우가 많습니다. 초진부터 확진까지 평균 2.9년이 소요됩니다.
  • CLN2：2~4세에 무열성 경련이 발생하며, 언어 지연이 선행됩니다6).
  • CLN1：생후 8개월 이후에 소두증, 간질, 정신운동 퇴행, 시각 장애가 나타납니다1).
  • 성인형(ANCL)：난치성 간질, 인지 기능 저하, 운동 장애가 3대 주요 증상이며, 일반적으로 시력은 유지됩니다4).
  • 광선공포증(눈부심)：초기부터 나타나는 증상 중 하나입니다11).
Q 아이의 시력 저하가 바텐병일 가능성이 있나요?
A

CLN3형에서는 5~9세에 진행성 중심 시력 저하가 초기 증상으로 나타납니다. 망막전위도와 OCT로 망막 변성을 확인하고, 원인 불명의 소아 진행성 시력 저하에서는 유전성 망막 이영양증으로 정밀 검사합니다. 평균 2.9년의 진단 지연이 있는 것으로 알려져 있어 조기에 전문의 진료를 받는 것이 중요합니다.

임상 소견

섹션 제목: “임상 소견”

90% 이상에서 간체-원추체형 망막 이영양증(rod-cone IRD)이 관찰됩니다11).

초기 안소견

황반부 변화: 반점 변화·황소눈 황반증이 CLN3에서 특징적

망막전도도 이상: 암순응 시 진폭 현저 감소·b/a 비율 감소 (음성형 ERG)

눈부심: 초기부터 자각됨11)

진행기 안소견

망막색소변성：골극모양 색소침착·망막동맥 세세화

시신경위축：유두창백（CLN22),CLN143)）

OCT 소견：광수용체층의 얇아짐·소실（CLN11),CLN77)）

유형별 특징적 소견은 다음과 같다.

  • CLN1(일본인 남매례): OCT에서 현저한 망막 얇아짐을 확인1).
  • CLN2: 시신경 위축·망막색소변성·망막전도 평탄화2).
  • CLN5: 원뿔세포 이영양증. 시력은 우안 0.1~1, 좌안 0.05까지 저하9).
  • CLN7(MFSD8 변이) : OCT에서 광수용체 소실. 시력이 20/320에서 20/650으로 진행7).
  • CLN14(KCTD7 변이) : 저색소 망막, 경도의 측두측 유두 창백3).
  • CLN3의 MRI : 천막상부 피질 회백질이 연간 4.6±0.2%의 속도로 감소8).

3. 원인 및 위험 요인

섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”

NCL은 14개의 유전자 변이로 인한 리소좀 기능 장애를 원인으로 합니다3). 각 유형의 원인 유전자와 발병 연령은 아래와 같습니다.

각 유형의 유전자와 발병 시기를 요약했습니다.

유형유전자발병 연령
CLN1PPT1영아기 (8개월~)
CLN2TPP1유아기 (2~4세)
CLN3CLN3학령기(5~10세)
CLN4DNAJC5성인기
CLN5CLN5후기 영아기~성인
CLN7MFSD8후기 영아기
CLN14KCTD7영아기

각 유형의 분자 기능은 다음과 같습니다.

  • CLN1（PPT1）：팔미토일 단백질 티오에스터라제 1 결핍. 미토콘드리아 기능 장애 및 비정상적 자가포식을 유발함1).
  • CLN2（TPP1）：트리펩티딜 펩티다제 1 결핍. 50% 이상에서 c.509-1G>A/c.622C>T 핫스팟 돌연변이가 관찰됨6).
  • CLN3：배터닌 단백질(골지체 이후 수송 조절)을 코딩함. 가장 흔한 돌연변이는 1.02 kb 결실임11).
  • CLN4（DNAJC5）：시냅스전 단백질 CSPα를 코딩하며, 상염색체 우성 유전4). 돌연변이 CSPα의 응집이 리포푸신 축적을 초래함.
  • CLN5: 지발형 유아기에 많고 성인 발병은 드물다5).
  • CLN7(MFSD8): 리소좀 막 수송체. 동의 변이가 스플라이싱 이상을 유발할 수 있다7).
  • CLN14(KCTD7): 칼륨 채널 사량체화 도메인 단백질7을 코딩하며, cullin-3 매개 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 손상시킨다3).

유전 방식은 원칙적으로 상염색체 열성이나, CLN4만 상염색체 우성이다3)4).

4. 진단과 검사 방법

섹션 제목: “4. 진단과 검사 방법”

유전자 검사가 주류이며, 분자 진단이 표준입니다3). 진단 지연이 평균 2.9년 이상에 이르는 것이 과제이며, 감별 진단에는 원추간체이영양증, 스타가르트병, 시신경병증 등이 포함됩니다. 성인형(ANCL)의 오진율은 1/3 이상에 달합니다4).

주요 진단법을 아래에 정리하였다.

검사주요 대상형특징적 소견
효소 활성 측정CLN1, CLN2PPT1·TPP1 활성 저하
유전자 검사(WES)전체 유형원인 변이 동정
전자현미경CLN1, CLN5 등GRODs·지문상체·곡선상체
MRICLN3피질 회백질 위축
망막전위도전형진폭 현저 감소·음성형

각 검사의 세부 사항은 아래와 같다.

  • 효소 활성 측정: CLN1에서는 PPT1 활성, CLN2에서는 TPP1 활성을 측정합니다1)2). CLN2 증례 보고에서 TPP1 활성이 5.4 nmol/mg protein/h (정상 390.07±118.5)로 현저히 감소되어 있었습니다2).
  • 전체 엑솜 분석(WES): 원인 불명의 증례에서 특히 유용합니다3)10).
  • 전자현미경 소견: CLN1 및 CLN5에서는 GROD(과립상 오스미오필릭 침착물)가 관찰됩니다1)5). CLN2에서는 지문상 소체, CLN3에서는 혼합형이 특징적입니다.
  • CLN3의 MRI: 천막상피질 회백질이 연간 4.6±0.2%의 속도로 위축되어 민감도가 높은 영상 바이오마커가 됩니다8).
  • VEP: CLN2에서는 거대 전위를 나타낼 수 있습니다6).
  • CLN2 CRS(임상 평가 점수): 운동, 언어, 간질, 시각의 4개 영역으로 구성됩니다. 치료 효과 판정에 사용됩니다6).
  • LysoSM-509: CLN3에서도 Niemann-Pick C병과 유사하게 상승(812 nmol/L, 정상 1~33)할 수 있으므로, 두 질환의 감별에서는 추가 유전자 검사가 필요합니다10).
Q 어떤 검사로 진단할 수 있나요?
A

유전자 검사(전체 엑솜 분석 포함)가 주류입니다3). CLN1에서는 PPT1, CLN2에서는 TPP1의 효소 활성 측정도 유용합니다1)2). 망막전위도, OCT, MRI가 보조 진단에 도움이 됩니다. 성인 발병 사례에서는 자가면역성 뇌염이나 정상압 수두증으로 오진되는 경우가 많으며4), 원인 불명의 진행성 신경·시각 장애에서는 NCL을 감별 진단에 포함하는 것이 중요합니다.

5. 표준적인 치료법

섹션 제목: “5. 표준적인 치료법”

CLN3형을 포함한 많은 유형에서는 증상을 멈추거나 역전시키는 근본적인 치료법이 없으며, 대증 요법이 중심이 됩니다.

대증 요법

섹션 제목: “대증 요법”
  • 항간질제: 발프로산, 카르바마제핀, 라모트리진, 레베티라세탐이 사용됩니다4).
  • 근긴장이상: 보툴리눔 독소 A형(80~120단위) 투여가 보고되었습니다5).
  • 파킨슨증: 레보도파/벤세라지드 200/50mg 1일 3회 투여로 경도 호전된 증례가 있습니다9).
  • 피라세탐: 발작과 운동실조에 효과가 있다는 보고가 있습니다4).
  • 진행기 지지요법 : 물리치료·작업치료·언어치료·위루영양이 시행된다.

효소 대체 요법 (CLN2에만 해당)

섹션 제목: “효소 대체 요법 (CLN2에만 해당)”

세르리포나제 알파(cerliponase alfa)는 CLN2(TPP1 결핍)에 대해 2017년에 승인된 유일한 근본적 치료제이다. 300mg을 2주마다 뇌실 내 투여한다6).

24명을 대상으로 한 임상시험에서 CLN2 CRS(운동·언어 점수)의 48주 감소량이 0.38±0.10점으로, 역사적 대조군의 2.06±0.15점에 비해 유의하게 억제되었다6). 발병 전 투여군에서는 2년 후에도 CRS 최고점을 유지하였다6).

진행기 CLN2 환자에서도 안전하게 투여 가능하며, 투여 후 경련 빈도가 5.5회/4주에서 3.4회/4주로 개선되었다는 보고가 있습니다2).

단, 세르리포나제 알파는 뇌척수액에는 분포하지만 망막에는 도달하지 않으므로 시각 장애는 개선되지 않습니다6).

대증 요법

항간질제: 발프로산, 라모트리진 등4)

근긴장이상증: 보툴리눔 독소 A형 (80~120단위) 5)

지지 요법: 물리치료·위루관 영양

효소 대체 요법

대상: CLN2 (TPP1 결핍)만 해당

약제: 세르리포나제 알파 300 mg

투여법: 2주마다 뇌실내 투여6)

주의: 망막에는 효과 없음6)

연구 단계

유전자 치료(AAV) : CLN3·CLN6에서 임상시험 진행 중

줄기세포 치료 : 연구 단계

신생아 선별검사 : 도입 가능성 검토 중6)

Q 세르리포나제 알파는 모든 바텐병에 사용할 수 있나요?
A

CLN2(TPP1 결핍형)에만 승인되었습니다. 뇌실 내 투여이므로 망막에 효과가 없으며 시각 장애는 개선되지 않습니다6). CLN3·CLN6에서는 유전자 치료(AAV)의 임상 시험이 진행 중이지만 표준 치료로는 아직 확립되지 않은 단계입니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”

NCL은 리소좀 축적 질환의 하나이지만, 유형에 따라 분자 기전이 다릅니다.

  • CLN1(PPT1 결핍) : 비정상적인 자가포식과 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다1). PPT1 결핍 뉴런은 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 I 억제에 취약합니다1). CLN1 환자 유래 섬유아세포에서는 ATP 합성효소·복합체 II·III·IV 활성 감소가 확인되었습니다1).
  • CLN4(DNAJC5/CSPα) : 팔미토일화 유도성 돌연변이 CSPα 응집이 리포푸신 축적을 초래합니다4).
  • CLN5 결핍 : SNCA(α-시누클레인)의 상향 조절을 유발하며, 파킨슨증과의 병태적 연관성이 시사됩니다9). ATP13A2 변이(CLN12)는 Kufor-Rakeb 증후군이라고도 불리며, CLN5와 기능적 중복이 있습니다9).
  • CLN7(MFSD8) : 리소좀 막 수송체로 기능하며, 동의 돌연변이가 mRNA 스플라이싱 이상을 일으켜 기능 상실을 초래합니다7).
  • CLN14（KCTD7）：cullin-3 매개 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 손상시켜 분해되지 않은 물질의 축적을 초래합니다3).
  • CLN3（배터닌）：골지체 이후 수송을 조절하는 단백질을 코딩하며, 광전달 단백질의 수송 장애가 광수용체 변성을 유발합니다11). BBSome（바르데-비들 증후군 관련 복합체） 기능과의 유사성도 지적되고 있습니다11).

7. 최신 연구와 향후 전망（연구 단계의 보고）

섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망（연구 단계의 보고）”

유전자 치료(AAV)

섹션 제목: “유전자 치료(AAV)”

CLN3 및 CLN6을 대상으로 한 AAV 벡터 유전자 치료가 임상 시험 단계에 있습니다. CLN2의 세르리포나제 알파가 발병 전 치료에서 증상 발현 지연 효과를 보였으므로6), 발병 전 선별검사 및 조기 치료 시작의 중요성이 주목받고 있습니다.

신생아 선별검사의 가능성

섹션 제목: “신생아 선별검사의 가능성”

CLN2의 발병 전 치료 효과를 바탕으로 신생아 선별검사 도입이 검토되고 있습니다6). 조기 진단과 치료 개입의 기회를 최대화하기 위한 기반 마련이 과제입니다.

바이오마커 연구

섹션 제목: “바이오마커 연구”

Hochstein 등(2022)은 CLN3 환자의 MRI 종적 관찰을 통해 천막상피질회백질 용적이 연간 4.6±0.2% 감소함을 보여주었으며, 치료 효과 평가에 사용할 수 있는 민감도 높은 영상 바이오마커로서의 유용성을 보고했습니다8).

LysoSM-509는 NCL의 진단 바이오마커로서 가능성이 제시되었으며, CLN3에서도 상승(812 nmol/L)을 보이는 것으로 보고되었습니다10). 단, Niemann-Pick C병과의 감별에는 추가 유전자 검사가 필요합니다.

스플라이싱 변이의 분자 교정 접근법

섹션 제목: “스플라이싱 변이의 분자 교정 접근법”

MFSD8(CLN7)의 동의 변이가 스플라이싱 이상을 유발하는 메커니즘 규명을 통해, 안티센스 올리고뉴클레오티드 등을 이용한 분자 교정 접근법의 기반이 형성되고 있습니다7).

Q 향후 치료법이 있습니까?
A

유전자 치료(AAV 벡터)가 CLN3·CLN6를 대상으로 임상 시험 단계에 있습니다. 줄기세포 치료도 연구 단계입니다. CLN2에서는 발병 전 치료의 유효성이 입증되었으며, 신생아 선별검사 도입 논의도 진행 중입니다6). 현재 CLN2형 외에 근본적인 치료법은 없으며, 연구의 진전이 기다려집니다.

8. 참고문헌

섹션 제목: “8. 참고문헌”
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  7. Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
  8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
  9. Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
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