Bệnh Batten (Lipofuscinosis thần kinh dạng ceroid)

Điểm chính trong nháy mắt

Bệnh Batten (NCL) là một nhóm các bệnh thoái hóa thần kinh di truyền đặc trưng bởi sự tích tụ sắc tố lipo trong lysosome, với khoảng 14 gen gây bệnh đã được xác định.
Thể thiếu niên do đột biến CLN3 là phổ biến nhất, và là một trong những bệnh thoái hóa thần kinh khởi phát ở trẻ em thường gặp nhất.
Về nhãn khoa, suy giảm thị lực tiến triển (ở CLN3, tiến triển nhanh từ khoảng 6 tuổi) thường là triệu chứng đầu tiên, và loạn dưỡng võng mạc dạng que-nón được tìm thấy ở hơn 90% trường hợp.
Động kinh, suy giảm nhận thức và rối loạn vận động xuất hiện thêm, thường dẫn đến tử vong trước tuổi 25.
Chỉ đối với CLN2 (thiếu hụt TPP1), liệu pháp thay thế enzyme (cerliponase alfa) tiêm vào não thất mới được phê duyệt.
Di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường (chỉ CLN4 là trội nhiễm sắc thể thường), và tư vấn di truyền được khuyến cáo nếu có người bệnh trong gia đình.
Liệu pháp gen (AAV) đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho CLN3 và CLN6.

1. Bệnh Batten là gì?

Bệnh Batten là tên thường gọi của bệnh lắng đọng lipofuscin dạng ceroid ở tế bào thần kinh (NCL). Được đặt theo tên bác sĩ nhi khoa người Anh Frederick E. Batten. Đây là một nhóm các bệnh thoái hóa thần kinh di truyền đặc trưng bởi sự tích tụ sắc tố lipid (ceroid lipofuscin) trong lysosome, với khoảng 30 gen gây bệnh đã được xác định ¹¹⁾. Các thể chính được phân loại dựa trên 13-14 gen ³⁾.

Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1 trên 100.000 ca sinh. Tỷ lệ mới mắc ở Mỹ là 1,6-2,4/100.000, ở châu Âu là 2-7/100.000 ¹⁾. Ở phương Tây, tần suất theo thể cao nhất là CLN3 với 22,6%, tiếp theo là CLN2 21,2% và CLN1 19,6% ¹⁾. Tại Nhật Bản, 27 trường hợp đã được xác nhận qua khảo sát toàn quốc.

Thể thiếu niên do đột biến CLN3 (bệnh Batten theo nghĩa hẹp) là phổ biến nhất và được coi là một trong những bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất ở trẻ em. Thể khởi phát ở người lớn (ANCL; bệnh Kufs) chiếm khoảng 5% đột biến NCL ⁵⁾. Đây là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây viêm võng mạc sắc tố hội chứng sau hội chứng Usher. Các triệu chứng xuất hiện không đồng bộ và tiến triển suốt đời ¹¹⁾.

Kiểu di truyền cơ bản là lặn nhiễm sắc thể thường, ngoại trừ CLN4 (đột biến DNAJC5) là trội nhiễm sắc thể thường ³⁾.

Loại CLN1

Tuổi khởi phát: Sau 8 tháng tuổi

Gen gây bệnh: PPT1 (Palmitoyl protein thioesterase 1)

Đặc điểm chính: Đầu nhỏ, động kinh, thoái lui tâm thần vận động, suy giảm thị lực xuất hiện tuần tự¹⁾

Loại CLN2

Tuổi khởi phát: 2-4 tuổi

Gen gây bệnh: TPP1 (tripeptidyl peptidase 1)

Đặc điểm chính: Co giật không sốt và chậm nói xuất hiện sớm. Liệu pháp duy nhất được phê duyệt là ERT (cerliponase alfa) ⁶⁾

Thể CLN3 (thể thiếu niên)

Tuổi khởi phát: 5–10 tuổi

Gen gây bệnh: CLN3 (battenin)

Đặc điểm chính: Suy giảm thị lực nhanh là triệu chứng đầu tiên. Thể phổ biến nhất.

Thể người lớn (ANCL)

Tuổi khởi phát: Tuổi trưởng thành

Gen gây bệnh: CLN4, CLN5 và một số gen khác

Đặc điểm chính: Bộ ba triệu chứng: động kinh kháng trị, suy giảm nhận thức và rối loạn vận động. Thị lực thường bình thường⁴⁾

Q Bệnh Batten có di truyền không? Tôi có nên xét nghiệm không?

Kiểu di truyền là lặn nhiễm sắc thể thường (riêng CLN4 là trội nhiễm sắc thể thường)³⁾. Nếu có người trong gia đình mắc bệnh, nên tham vấn di truyền. Xét nghiệm người mang gen cũng có thể thực hiện qua xét nghiệm di truyền.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng khởi phát khác nhau tùy theo thể. Ở CLN3, giảm thị lực xảy ra trước, trong khi các thể khác chủ yếu là co giật và thoái triển phát triển.

CLN3 (thể thiếu niên): Giảm thị lực trung tâm nhanh chóng là dấu hiệu đầu tiên, bắt đầu khoảng 6,4–6,6 tuổi. Thường khám mắt ở độ tuổi 5,5–8,5. Thời gian trung bình từ lần khám đầu đến chẩn đoán xác định là 2,9 năm.
CLN2: Co giật không sốt bắt đầu lúc 2–4 tuổi, có chậm nói trước đó ⁶⁾.
CLN1: Đầu nhỏ, co giật, thoái triển tâm thần vận động và suy giảm thị lực xuất hiện sau 8 tháng tuổi ¹⁾.
Thể người lớn (ANCL): Động kinh kháng trị, suy giảm nhận thức và rối loạn vận động là ba triệu chứng chính, thị lực thường được bảo tồn⁴⁾.
Sợ ánh sáng: Là một trong những triệu chứng xuất hiện sớm¹¹⁾.

Q Trẻ bị giảm thị lực có thể do bệnh Batten không?

Ở thể CLN3, giảm thị lực trung tâm tiến triển ở độ tuổi 5–9 là triệu chứng khởi phát. Thoái hóa võng mạc được xác nhận bằng điện võng mạc và OCT, và giảm thị lực tiến triển không rõ nguyên nhân ở trẻ em được khảo sát như loạn dưỡng võng mạc di truyền. Thời gian chẩn đoán trung bình bị chậm 2,9 năm, vì vậy việc đến khám chuyên khoa sớm rất quan trọng.

Dấu hiệu lâm sàng

Hơn 90% trường hợp có loạn dưỡng võng mạc hình que-nón (rod-cone IRD)¹¹⁾.

Dấu hiệu mắt giai đoạn sớm

Thay đổi hoàng điểm: Thay đổi dạng đốm, bệnh hoàng điểm hình mắt bò đặc trưng ở CLN3

Bất thường điện võng mạc: Biên độ scotopic giảm mạnh, tỷ lệ b/a giảm (ERG dạng âm tính)

Sợ ánh sáng: Cảm nhận từ giai đoạn sớm ¹¹⁾

Dấu hiệu mắt giai đoạn tiến triển

Viêm võng mạc sắc tố: Lắng đọng sắc tố hình gai xương, hẹp động mạch võng mạc

Teo thần kinh thị giác: Nhú nhợt nhạt (CLN2²⁾, CLN14³⁾)

Kết quả OCT: Mỏng và mất lớp tế bào cảm thụ ánh sáng (CLN1¹⁾, CLN7⁷⁾)

Các dấu hiệu đặc trưng theo từng thể được trình bày dưới đây.

CLN1 (trường hợp anh chị em người Nhật): OCT xác nhận võng mạc mỏng rõ rệt¹⁾.
CLN2: Teo thần kinh thị giác, viêm võng mạc sắc tố, điện võng mạc phẳng²⁾.
CLN5: Loạn dưỡng tế bào hình nón. Thị lực giảm xuống 0,1-1 ở mắt phải và 0,05 ở mắt trái⁹⁾.
CLN7 (đột biến MFSD8) : Mất tế bào cảm thụ ánh sáng trên OCT. Thị lực tiến triển từ 20/320 đến 20/650 ⁷⁾.
CLN14 (đột biến KCTD7) : Đáy mắt giảm sắc tố và nhạt màu nhẹ ở gai thị phía thái dương ³⁾.
MRI của CLN3 : Chất xám vỏ não trên lều tiểu não giảm với tốc độ 4,6±0,2% mỗi năm ⁸⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

NCL do rối loạn chức năng lysosome gây ra bởi đột biến ở 14 gen ³⁾. Gen gây bệnh và tuổi khởi phát của từng thể được trình bày dưới đây.

Tóm tắt gen và thời điểm khởi phát của từng thể.

Loại	Gen	Tuổi khởi phát
CLN1	PPT1	Trẻ sơ sinh (8 tháng~)
CLN2	TPP1	Trẻ nhỏ (2-4 tuổi)
CLN3	CLN3	Tuổi đi học (5-10 tuổi)
CLN4	DNAJC5	Tuổi trưởng thành
CLN5	CLN5	Trẻ em muộn đến người lớn
CLN7	MFSD8	Trẻ sơ sinh muộn
CLN14	KCTD7	Trẻ nhỏ

Chức năng phân tử của từng loại được trình bày dưới đây.

CLN1 (PPT1): Thiếu hụt palmitoyl protein thioesterase 1. Gây rối loạn chức năng ty thể và tự thực bào bất thường¹⁾.
CLN2 (TPP1): Thiếu hụt tripeptidyl peptidase 1. Hơn 50% trường hợp có đột biến nóng c.509-1G>A/c.622C>T⁶⁾.
CLN3: Mã hóa protein battenin (điều hòa vận chuyển sau bộ Golgi). Đột biến phổ biến nhất là mất đoạn 1,02 kb¹¹⁾.
CLN4 (DNAJC5): Mã hóa protein tiền synap CSPα, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường⁴⁾. Sự kết tụ của CSPα đột biến dẫn đến tích tụ lipofuscin.
CLN5: Thường gặp ở trẻ em giai đoạn muộn, hiếm khi khởi phát ở người lớn⁵⁾.
CLN7 (MFSD8): Chất vận chuyển màng lysosome. Đột biến đồng nghĩa có thể gây ra bất thường trong quá trình nối ghép ⁷⁾.
CLN14 (KCTD7): Mã hóa protein miền tứ hợp kênh kali 7, làm suy yếu hệ thống ubiquitin-proteasome qua trung gian cullin-3 ³⁾.

Kiểu di truyền thường là lặn nhiễm sắc thể thường, ngoại trừ CLN4 là trội nhiễm sắc thể thường ³⁾⁴⁾.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Xét nghiệm di truyền là chủ yếu, và chẩn đoán phân tử là tiêu chuẩn vàng ³⁾. Chậm trễ chẩn đoán trung bình hơn 2,9 năm là một thách thức, và chẩn đoán phân biệt bao gồm loạn dưỡng hình nón que, bệnh Stargardt và bệnh thần kinh thị giác. Tỷ lệ chẩn đoán sai ở thể người lớn (ANCL) lên tới hơn một phần ba ⁴⁾.

Các phương pháp chẩn đoán chính được tóm tắt dưới đây.

Xét nghiệm	Loại mục tiêu chính	Kết quả đặc trưng
Đo hoạt tính enzyme	CLN1, CLN2	Giảm hoạt tính PPT1 và TPP1
Xét nghiệm di truyền (WES)	Tất cả các thể	Xác định đột biến nguyên nhân
Kính hiển vi điện tử	CLN1, CLN5, v.v.	GRODs, thể vân tay, thể cong
MRI	CLN3	Teo vỏ não
Điện võng mạc	Tất cả các loại	Biên độ giảm mạnh / dạng âm tính

Chi tiết từng xét nghiệm được trình bày dưới đây.

Đo hoạt độ enzyme: Ở CLN1, đo hoạt độ PPT1; ở CLN2, đo hoạt độ TPP1¹⁾²⁾. Trong báo cáo ca bệnh CLN2, hoạt độ TPP1 giảm rõ rệt xuống 5,4 nmol/mg protein/giờ (bình thường 390,07±118,5)²⁾.
Giải trình tự toàn bộ exome (WES): Đặc biệt hữu ích trong các trường hợp không rõ nguyên nhân³⁾¹⁰⁾.
Kết quả kính hiển vi điện tử: Ở CLN1 và CLN5, thấy GRODs (lắng đọng hạt ưa osmi)¹⁾⁵⁾. Ở CLN2, thấy thể dạng vân tay; ở CLN3, thể hỗn hợp là đặc trưng.
MRI ở CLN3: Vỏ não trên lều tiểu não teo với tốc độ 4,6±0,2% mỗi năm, trở thành dấu ấn hình ảnh nhạy⁸⁾.
VEP: Ở CLN2, đôi khi xuất hiện điện thế khổng lồ⁶⁾.
Điểm CRS CLN2 (Điểm Đánh giá Lâm sàng): bao gồm 4 lĩnh vực: vận động, ngôn ngữ, động kinh và thị giác. Được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị⁶⁾.
LysoSM-509: cũng có thể tăng trong CLN3 tương tự như bệnh Niemann-Pick type C (812 nmol/L, bình thường 1-33), do đó cần xét nghiệm di truyền bổ sung để phân biệt hai bệnh¹⁰⁾.

Q Những xét nghiệm nào có thể chẩn đoán?

Xét nghiệm di truyền (bao gồm giải trình tự toàn bộ exome) là phương pháp chính³⁾. Ở CLN1, đo hoạt tính enzyme PPT1, và ở CLN2, đo hoạt tính TPP1 cũng hữu ích¹⁾²⁾. Điện võng mạc, OCT và MRI hỗ trợ chẩn đoán bổ sung. Ở các trường hợp khởi phát ở người lớn, thường bị chẩn đoán nhầm là viêm não tự miễn hoặc não úng thủy áp lực bình thường⁴⁾, và điều quan trọng là đưa NCL vào chẩn đoán phân biệt các rối loạn thần kinh và thị giác tiến triển không rõ nguyên nhân.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Ở nhiều thể bao gồm CLN3, không có phương pháp điều trị triệt để ngăn chặn hoặc đảo ngược triệu chứng, và điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng.

Điều trị triệu chứng

Thuốc chống động kinh: Axit valproic, carbamazepin, lamotrigin, levetiracetam được sử dụng⁴⁾.
Loạn trương lực cơ: Đã có báo cáo về việc tiêm độc tố botulinum loại A (80-120 đơn vị)⁵⁾.
Hội chứng Parkinson: Có một trường hợp cải thiện nhẹ khi dùng levodopa/benserazide 200/50 mg x 3 lần/ngày⁹⁾.
Piracetam: Được báo cáo có hiệu quả đối với cơn co giật và mất điều hòa⁴⁾.
Chăm sóc hỗ trợ giai đoạn cuối: Vật lý trị liệu, hoạt động trị liệu, trị liệu ngôn ngữ và nuôi dưỡng qua mở thông dạ dày.

Liệu pháp thay thế enzyme (chỉ cho CLN2)

Cerliponase alfa là phương pháp điều trị căn nguyên duy nhất được phê duyệt cho CLN2 (thiếu hụt TPP1) từ năm 2017. Liều 300 mg được tiêm vào não thất mỗi 2 tuần⁶⁾.

Trong thử nghiệm lâm sàng trên 24 bệnh nhân, mức giảm điểm CLN2 CRS (vận động và ngôn ngữ) ở tuần 48 là 0,38±0,10 điểm, thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng lịch sử là 2,06±0,15 điểm⁶⁾. Ở các trường hợp điều trị trước khi khởi phát, điểm CRS tối đa được duy trì sau 2 năm⁶⁾.

Có thể dùng thuốc an toàn ngay cả ở giai đoạn CLN2 tiến triển, và có báo cáo về sự cải thiện tần suất co giật từ 5,5 lần/4 tuần xuống 3,4 lần/4 tuần sau khi dùng thuốc²⁾.

Tuy nhiên, cerliponase alfa phân bố vào dịch não tủy nhưng không đến được võng mạc, do đó suy giảm thị lực không được cải thiện⁶⁾.

Điều trị triệu chứng

Thuốc chống động kinh: axit valproic, lamotrigine, v.v. ⁴⁾

Loạn trương lực cơ: độc tố botulinum loại A (80-120 đơn vị) ⁵⁾

Điều trị hỗ trợ: vật lý trị liệu, nuôi dưỡng qua mở thông dạ dày

Liệu pháp thay thế enzyme

Chỉ định: chỉ CLN2 (thiếu hụt TPP1)

Thuốc: cerliponase alfa 300 mg

Cách dùng: Tiêm vào não thất mỗi 2 tuần ⁶⁾

Lưu ý: Không có tác dụng trên võng mạc ⁶⁾

Giai đoạn nghiên cứu

Liệu pháp gen (AAV): Đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng cho CLN3 và CLN6

Liệu pháp tế bào gốc: Giai đoạn nghiên cứu

Sàng lọc sơ sinh: Đang xem xét khả năng áp dụng ⁶⁾

Q Cerliponase alfa có thể dùng cho tất cả các loại bệnh Batten không?

Chỉ CLN2 (thiếu hụt TPP1) mới được phê duyệt. Do dùng trong não thất, không có tác dụng lên võng mạc và suy giảm thị lực không cải thiện ⁶⁾. Các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen (AAV) cho CLN3 và CLN6 đang được tiến hành nhưng chưa được thiết lập như điều trị tiêu chuẩn.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

NCL là một nhóm các bệnh tích trữ lysosome, nhưng cơ chế phân tử khác nhau tùy theo loại.

CLN1 (thiếu hụt PPT1) : Gây ra hiện tượng tự thực bào bất thường và rối loạn chức năng ty thể ¹⁾. Tế bào thần kinh thiếu hụt PPT1 dễ bị ức chế phức hợp I của chuỗi hô hấp ty thể ¹⁾. Trên nguyên bào sợi từ bệnh nhân CLN1, đã xác nhận giảm hoạt động của ATP synthase và phức hợp II, III, IV ¹⁾.
CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Sự kết tụ CSPα đột biến do palmitoyl hóa dẫn đến tích tụ lipofuscin ⁴⁾.
Thiếu hụt CLN5 : Gây ra điều hòa tăng SNCA (α-synuclein), gợi ý mối liên quan bệnh lý với bệnh Parkinson ⁹⁾. Đột biến ATP13A2 (CLN12) còn được gọi là hội chứng Kufor-Rakeb, và có sự chồng chéo chức năng với CLN5 ⁹⁾.
CLN7 (MFSD8): Hoạt động như một chất vận chuyển màng lysosome, đột biến đồng nghĩa gây ra bất thường trong ghép nối mRNA dẫn đến mất chức năng⁷⁾.
CLN14 (KCTD7): Làm suy yếu hệ thống ubiquitin-proteasome qua trung gian cullin-3, dẫn đến tích tụ các chất không phân hủy³⁾.
CLN3 (Battenin): Mã hóa một protein điều hòa vận chuyển sau Golgi, sự vận chuyển protein truyền tín hiệu ánh sáng bị suy giảm gây thoái hóa tế bào cảm quang¹¹⁾. Sự tương đồng với chức năng BBSome (phức hợp liên quan đến hội chứng Bardet-Biedl) cũng đã được ghi nhận¹¹⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Liệu pháp gen (AAV)

Liệu pháp gen sử dụng vector AAV nhắm mục tiêu CLN3 và CLN6 đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Vì cerliponase alfa cho CLN2 cho thấy hiệu quả làm chậm khởi phát triệu chứng khi điều trị trước triệu chứng ⁶⁾, tầm quan trọng của sàng lọc trước triệu chứng và bắt đầu điều trị sớm đang được chú ý.

Khả năng sàng lọc sơ sinh

Dựa trên hiệu quả của điều trị trước triệu chứng cho CLN2, việc đưa vào sàng lọc sơ sinh đang được xem xét ⁶⁾. Phát triển cơ sở hạ tầng để tối đa hóa cửa sổ chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị là một thách thức.

Nghiên cứu dấu ấn sinh học

Hochstein và cộng sự (2022) đã chỉ ra trong quan sát dọc bằng MRI trên bệnh nhân CLN3 rằng thể tích chất xám vỏ não trên lều giảm 4,6±0,2% mỗi năm, và báo cáo tính hữu ích của nó như một dấu ấn sinh học hình ảnh nhạy cảm có thể được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị ⁸⁾.

LysoSM-509 đã cho thấy tiềm năng như một dấu ấn sinh học chẩn đoán cho NCL, và được báo cáo là cũng tăng (812 nmol/L) ở CLN3 ¹⁰⁾. Tuy nhiên, cần xét nghiệm di truyền bổ sung để phân biệt với bệnh Niemann-Pick type C.

Phương pháp Chỉnh sửa Phân tử cho Đột biến Nối ghép

Bằng cách làm sáng tỏ cơ chế mà các đột biến đồng nghĩa ở MFSD8 (CLN7) gây ra bất thường nối ghép, nền tảng cho các phương pháp chỉnh sửa phân tử sử dụng oligonucleotide antisense và các phương pháp khác đang được hình thành ⁷⁾.

Q Có phương pháp điều trị trong tương lai không?

Liệu pháp gen (vector AAV) đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho CLN3 và CLN6. Liệu pháp tế bào gốc cũng đang trong giai đoạn nghiên cứu. Đối với CLN2, hiệu quả của điều trị trước triệu chứng đã được chứng minh, và các cuộc thảo luận về việc đưa vào sàng lọc sơ sinh đang được tiến hành ⁶⁾. Hiện tại, không có liệu pháp chữa khỏi nào ngoài CLN2, và sự tiến bộ của nghiên cứu đang được chờ đợi.

8. Tài liệu tham khảo

Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.