Tipo CLN1
Età di insorgenza : da 8 mesi dopo la nascita
Gene responsabile : PPT1 (palmitoil-proteina tioesterasi 1)
Caratteristiche principali : microcefalia, epilessia, regressione psicomotoria e disturbi visivi compaiono in sequenza1)
Malattia di Batten (ceroido-lipofuscinosi neuronale)
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la malattia di Batten?
Sezione intitolata “1. Cos’è la malattia di Batten?”La malattia di Batten è il nome comune della ceroidolipofuscinosi neuronale (NCL). Prende il nome dal pediatra britannico Frederick E. Batten. È un gruppo di malattie neurodegenerative ereditarie caratterizzate dall’accumulo di lipopigmenti (ceroidolipofuscina) nei lisosomi, e sono stati identificati circa 30 geni causali11). I principali tipi sono classificati in base a 13-14 geni3).
La prevalenza è di circa 1 ogni 100.000 nati. L’incidenza negli Stati Uniti è di 1,6-2,4/100.000, in Europa di 2-7/100.0001). In Europa e negli Stati Uniti, la frequenza per tipo è più alta per CLN3 (22,6%), seguita da CLN2 (21,2%) e CLN1 (19,6%)1). In Giappone, un’indagine nazionale ha confermato 27 casi.
La forma giovanile da mutazione di CLN3 (malattia di Batten in senso stretto) è la più comune ed è considerata una delle malattie neurodegenerative più frequenti nell’infanzia. La forma ad esordio adulto (ANCL; malattia di Kufs) rappresenta circa il 5% delle mutazioni NCL5). È la seconda causa più comune di retinite pigmentosa sindromica dopo la sindrome di Usher. I sintomi compaiono in modo asincrono e progrediscono per tutta la vita11).
La modalità di ereditarietà è fondamentalmente autosomica recessiva, ma solo CLN4 (mutazione DNAJC5) è autosomica dominante3).
Tipo CLN2
Età di insorgenza : 2-4 anni
Gene causale : TPP1 (tripeptidil peptidasi 1)
Caratteristiche principali : convulsioni afebbrili e ritardo del linguaggio precoci. Solo l’ERT (cerliponasi alfa) è approvata6)
Tipo CLN3 (giovanile)
Età di insorgenza : 5–10 anni
Gene causale : CLN3 (batténina)
Caratteristiche principali : rapido calo visivo come primo sintomo. Tipo più frequente.
Adulta (ANCL)
Età di esordio : Età adulta
Gene responsabile : CLN4, CLN5, ecc.
Caratteristiche principali : Triade di crisi epilettiche refrattarie, declino cognitivo e disturbi motori. La vista è solitamente normale4)
Q
La malattia di Batten è ereditaria? Dovrei sottopormi al test?
A
La modalità di trasmissione è autosomica recessiva (tranne CLN4 che è autosomica dominante)3). Se in famiglia ci sono pazienti, si raccomanda la consulenza genetica. Il test del portatore è possibile tramite analisi genetica.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I sintomi iniziali variano a seconda del tipo. Nel CLN3 il calo visivo è precoce, mentre negli altri tipi predominano epilessia e regressione dello sviluppo.
- CLN3 (tipo giovanile) : Un rapido calo della visione centrale è il primo segno, che inizia intorno ai 6,4–6,6 anni. La visita oculistica avviene spesso tra i 5,5 e gli 8,5 anni. Dalla prima visita alla diagnosi definitiva passano in media 2,9 anni.
- CLN2 : A 2–4 anni si verificano convulsioni afebbrili, con ritardo del linguaggio precoce6).
- CLN1 : Dopo gli 8 mesi di vita compaiono microcefalia, epilessia, regressione psicomotoria e disturbi visivi1).
- Forma adulta (ANCL) : epilessia refrattaria, declino cognitivo e disturbi motori sono i tre sintomi principali, la vista è solitamente preservata 4).
- Fotofobia : uno dei sintomi precoci 11).
Q
La perdita della vista in un bambino può essere dovuta alla malattia di Batten?
A
Nel tipo CLN3, un progressivo calo della vista centrale tra i 5 e i 9 anni è il sintomo iniziale. L’elettroretinogramma e l’OCT confermano la degenerazione retinica. In caso di calo visivo progressivo inspiegato in età pediatrica, si esegue un approfondimento per distrofia retinica ereditaria. È noto un ritardo diagnostico medio di 2,9 anni, pertanto è importante una consulenza specialistica precoce.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”Oltre il 90% presenta distrofia retinica a bastoncelli-coni (rod-cone IRD) 11).
Segni oculari precoci
Alterazioni maculari : alterazioni a chiazze, maculopatia a occhio di bue caratteristica di CLN3
Anomalie elettroretinografiche : marcata riduzione dell’ampiezza scotopica, riduzione del rapporto b/a (ERG di tipo negativo)
Fotofobia : avvertita precocemente 11)
Segni oculari avanzati
Retinite pigmentosa : depositi pigmentari a spicola ossea, assottigliamento delle arterie retiniche
Atrofia ottica: pallore papillare (CLN22), CLN143))
Risultati OCT: assottigliamento o scomparsa dello strato dei fotorecettori (CLN11), CLN77))
I risultati caratteristici per tipo sono mostrati di seguito.
- CLN1 (casi di fratelli giapponesi): marcato assottigliamento retinico confermato all’OCT1).
- CLN2: atrofia ottica, retinite pigmentosa, appiattimento dell’elettroretinogramma2).
- CLN5: distrofia dei coni. L’acuità visiva diminuisce a 0,1-1 a destra e 0,05 a sinistra9).
- CLN7 (mutazione MFSD8) : perdita dei fotorecettori all’OCT. L’acuità visiva progredisce da 20/320 a 20/6507).
- CLN14 (mutazione KCTD7) : fondo ipopigmentato e lieve pallore temporale della papilla3).
- Risonanza magnetica nella CLN3 : la sostanza grigia corticale sopratentoriale diminuisce a un tasso del 4,6±0,2% all’anno8).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Le NCL sono causate da disfunzione lisosomiale dovuta a mutazioni in 14 geni3). I geni causali e l’età di insorgenza per ciascun tipo sono elencati di seguito.
I geni e l’età di insorgenza per ciascun tipo sono riassunti.
| Tipo | Gene | Età di insorgenza |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Infanzia (da 8 mesi) |
| CLN2 | TPP1 | Prima infanzia (2-4 anni) |
| CLN3 | CLN3 | Età scolare (5-10 anni) |
| CLN4 | DNAJC5 | Età adulta |
| CLN5 | CLN5 | Infantile tardiva-adulta |
| CLN7 | MFSD8 | Infanzia tardiva |
| CLN14 | KCTD7 | Prima infanzia |
Le funzioni molecolari di ciascun tipo sono mostrate di seguito.
- CLN1 (PPT1) : Deficit di palmitoil-proteina tioesterasi 1. Causa disfunzione mitocondriale e autofagia anomala1).
- CLN2 (TPP1) : Deficit di tripeptidil peptidasi 1. In oltre il 50% dei casi si riscontrano mutazioni hotspot c.509-1G>A/c.622C>T6).
- CLN3 : Codifica per la proteina battenina (regola il trasporto post-Golgi). La mutazione più frequente è una delezione di 1,02 kb11).
- CLN4 (DNAJC5) : Codifica per la proteina presinaptica CSPα, ereditarietà autosomica dominante4). L’aggregazione di CSPα mutato porta all’accumulo di lipofuscina.
- CLN5 : Si manifesta spesso nella forma infantile tardiva, l’esordio in età adulta è raro5).
- CLN7 (MFSD8) : trasportatore di membrana lisosomiale. Una mutazione sinonima può causare un’anomalia di splicing7).
- CLN14 (KCTD7) : codifica per la proteina 7 del dominio di tetramerizzazione dei canali del potassio e compromette il sistema ubiquitina-proteasoma tramite cullin-33).
La modalità di trasmissione è generalmente autosomica recessiva, ma solo CLN4 è autosomica dominante 3)4).
4. Metodi di diagnosi e esame
Sezione intitolata “4. Metodi di diagnosi e esame”I test genetici sono il metodo principale e la diagnosi molecolare è il gold standard 3). Il ritardo diagnostico medio supera i 2,9 anni, rappresentando una sfida. La diagnosi differenziale include la distrofia dei coni e bastoncelli, la malattia di Stargardt e le neuropatie ottiche. Il tasso di errata diagnosi per la forma adulta (ANCL) supera un terzo 4).
I principali metodi diagnostici sono riassunti di seguito.
| Esame | Tipo principale target | Reperti caratteristici |
|---|---|---|
| Misurazione dell’attività enzimatica | CLN1, CLN2 | Ridotta attività di PPT1/TPP1 |
| Test genetico (WES) | Tutti i tipi | Identificazione della mutazione causale |
| Microscopia elettronica | CLN1, CLN5 ecc. | GRODs, corpi a impronta digitale, corpi curvilinei |
| Risonanza magnetica | CLN3 | Atrofia della sostanza grigia corticale |
| Elettroretinogramma | Tutti i tipi | Ampiezza marcatamente ridotta, tipo negativo |
I dettagli di ciascun esame sono riportati di seguito.
- Misurazione dell’attività enzimatica : Per CLN1 si misura l’attività PPT1, per CLN2 l’attività TPP11)2). In un caso clinico di CLN2, l’attività TPP1 era marcatamente ridotta a 5,4 nmol/mg proteina/h (normale 390,07±118,5)2).
- Sequenziamento dell’intero esoma (WES) : Particolarmente utile nei casi di causa sconosciuta3)10).
- Risultati della microscopia elettronica : CLN1 e CLN5 presentano GRODs (depositi granulari osmiofili)1)5). CLN2 è caratterizzato da impronte digitali, CLN3 da tipo misto.
- Risonanza magnetica nella CLN3 : La sostanza grigia corticale sopratentoriale si atrofizza a una velocità del 4,6±0,2% all’anno, costituendo un biomarcatore di imaging sensibile8).
- PEM : Nella CLN2 possono presentarsi potenziali giganti6).
- CLN2 CRS (punteggio di valutazione clinica) : composto da 4 domini: motorio, linguaggio, epilessia e vista. Utilizzato per valutare l’efficacia del trattamento 6).
- LysoSM-509 : può essere elevato anche nella CLN3, simile alla malattia di Niemann-Pick di tipo C (812 nmol/L, normale 1-33), pertanto per differenziare le due malattie è necessario un test genetico aggiuntivo 10).
Q
Quali esami permettono di formulare la diagnosi?
A
I test genetici (incluso il sequenziamento dell’intero esoma) sono il metodo principale 3). Per la CLN1 è utile anche la misurazione dell’attività enzimatica della PPT1, e per la CLN2 quella della TPP1 1)2). L’elettroretinografia, l’OCT e la RMN aiutano nella diagnosi complementare. Nei casi ad esordio in età adulta sono frequenti diagnosi errate di encefalite autoimmune o idrocefalo normoteso 4); in presenza di disturbi neurologici e visivi progressivi di causa sconosciuta è importante includere la NCL nella diagnosi differenziale.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Per molti tipi, inclusa la CLN3, non esiste una terapia causale in grado di arrestare o invertire i sintomi; il trattamento è principalmente sintomatico.
Terapia sintomatica
Sezione intitolata “Terapia sintomatica”- Farmaci antiepilettici : vengono utilizzati acido valproico, carbamazepina, lamotrigina e levetiracetam4).
- Distonia : è stata riportata la somministrazione di tossina botulinica di tipo A (80-120 unità)5).
- Parkinsonismo : un caso ha mostrato un lieve miglioramento con levodopa/benserazide 200/50 mg × 3 volte al giorno9).
- Piracetam : è stato riportato efficace per crisi e atassia4).
- Terapia di supporto in fase avanzata : vengono eseguite fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia e alimentazione tramite gastrostomia.
Terapia enzimatica sostitutiva (solo CLN2)
Sezione intitolata “Terapia enzimatica sostitutiva (solo CLN2)”Il cerliponasi alfa è l’unico trattamento curativo approvato nel 2017 per la CLN2 (deficit di TPP1). Viene somministrato per via intraventricolare alla dose di 300 mg ogni due settimane6).
In uno studio clinico su 24 pazienti, la riduzione del punteggio CRS (motorio e linguistico) a 48 settimane è stata di 0,38±0,10 punti, significativamente inferiore rispetto al controllo storico (2,06±0,15 punti)6). Nei pazienti trattati prima dell’esordio dei sintomi, il punteggio CRS massimo è stato mantenuto dopo 2 anni6).
Il farmaco può essere somministrato in sicurezza anche nella CLN2 avanzata, con una riduzione riportata della frequenza delle crisi da 5,5 a 3,4 episodi per 4 settimane2).
Tuttavia, il cerliponasi alfa si distribuisce nel liquido cerebrospinale ma non raggiunge la retina, quindi i disturbi visivi non migliorano6).
Terapia sintomatica
Farmaci antiepilettici : acido valproico, lamotrigina, ecc. 4)
Distonia : tossina botulinica di tipo A (80-120 unità) 5)
Terapia di supporto : fisioterapia, alimentazione tramite gastrostomia
Terapia enzimatica sostitutiva
Indicazione : solo CLN2 (deficit di TPP1)
Farmaco : cerliponasi alfa 300 mg
Modalità di somministrazione: somministrazione intraventricolare ogni due settimane6)
Attenzione : nessun effetto sulla retina6)
Fase di ricerca
Terapia genica (AAV) : studi clinici in corso per CLN3 e CLN6
Terapia con cellule staminali : fase di ricerca
Screening neonatale : in fase di valutazione della fattibilità6)
Q
La cerliponasi alfa può essere usata per tutte le malattie di Batten?
A
Approvato solo per CLN2 (deficit di TPP1). A causa della somministrazione intraventricolare, non ha effetto sulla retina e il deficit visivo non migliora6). Per CLN3 e CLN6 sono in corso studi clinici di terapia genica (AAV), ma non sono ancora stabiliti come trattamento standard.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”Le NCL sono un gruppo di malattie da accumulo lisosomiale, ma i meccanismi molecolari differiscono a seconda del tipo.
- CLN1 (deficit di PPT1) : Provoca autofagia anomala e disfunzione mitocondriale1). I neuroni con deficit di PPT1 sono vulnerabili all’inibizione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale1). Nei fibroblasti di pazienti CLN1 è stata confermata una ridotta attività dell’ATP sintasi e dei complessi II, III e IV1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : L’aggregazione di CSPα mutante indotta dalla palmitoilazione porta all’accumulo di lipofuscina4).
- Deficit di CLN5 : Provoca una regolazione verso l’alto di SNCA (α-sinucleina), suggerendo un legame patologico con il parkinsonismo9). La mutazione ATP13A2 (CLN12) è anche chiamata sindrome di Kufor-Rakeb e presenta una sovrapposizione funzionale con CLN59).
- CLN7 (MFSD8) : Funziona come trasportatore di membrana lisosomiale; una mutazione sinonima causa uno splicing anomalo dell’mRNA, portando a perdita di funzione7).
- CLN14 (KCTD7) : altera il sistema ubiquitina-proteasoma mediato da cullina-3, portando all’accumulo di sostanze non degradate3).
- CLN3 (batténina) : codifica una proteina che regola il trasporto post-Golgi; un difetto nel trasporto delle proteine della fototrasduzione causa degenerazione dei fotorecettori11). È stata anche segnalata una somiglianza con la funzione del BBSome (complesso associato alla sindrome di Bardet-Biedl)11).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)”Terapia genica (AAV)
Sezione intitolata “Terapia genica (AAV)”La terapia genica con vettori AAV mirata a CLN3 e CLN6 è in fase di sperimentazione clinica. Poiché la cerliponasi alfa per CLN2 ha mostrato un effetto di ritardo dell’insorgenza dei sintomi nel trattamento pre-sintomatico6), viene sottolineata l’importanza dello screening pre-sintomatico e dell’inizio precoce del trattamento.
Possibilità di screening neonatale
Sezione intitolata “Possibilità di screening neonatale”Sulla base dell’efficacia del trattamento pre-sintomatico per CLN2, si sta valutando l’introduzione dello screening neonatale6). La creazione di un’infrastruttura per massimizzare la finestra per la diagnosi precoce e l’intervento terapeutico rappresenta una sfida.
Ricerca sui biomarcatori
Sezione intitolata “Ricerca sui biomarcatori”Hochstein et al. (2022) hanno dimostrato, mediante osservazione longitudinale con MRI di pazienti affetti da CLN3, che il volume della sostanza grigia corticale sopratentoriale diminuisce del 4,6 ± 0,2% all’anno, e ne hanno riportato l’utilità come biomarcatore di imaging altamente sensibile utilizzabile per valutare l’efficacia del trattamento 8).
LysoSM-509 ha mostrato potenziale come biomarcatore diagnostico per le NCL, ed è stato riportato che è anche elevato (812 nmol/L) in CLN310). Tuttavia, per la differenziazione dalla malattia di Niemann-Pick C sono necessari ulteriori test genetici.
Approccio di correzione molecolare delle mutazioni di splicing
Sezione intitolata “Approccio di correzione molecolare delle mutazioni di splicing”La chiarificazione del meccanismo con cui una mutazione sinonima di MFSD8 (CLN7) causa un’anomalia di splicing sta gettando le basi per un approccio di correzione molecolare utilizzando oligonucleotidi antisenso 7).
Q
Esiste una terapia futura?
A
La terapia genica (vettore AAV) è in fase di sperimentazione clinica per CLN3 e CLN6. Anche la terapia con cellule staminali è in fase di ricerca. Per CLN2, è stata dimostrata l’efficacia del trattamento pre-sintomatico, e si sta discutendo l’introduzione dello screening neonatale 6). Attualmente, non esiste una terapia curativa al di fuori del tipo CLN2, e si attendono progressi nella ricerca.
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
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