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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
網膜・硝子体

バッテン病（神経細胞セロイドリポフスチン症）

1. バッテン病とは

Section titled “1. バッテン病とは”

バッテン病は、神経細胞セロイドリポフスチン症（neuronal ceroid lipofuscinosis; NCL）の俗称である。英国の小児科医Frederick E. Battenにちなんで命名された。リソソーム内へのリポ色素（セロイドリポフスチン）蓄積を特徴とする遺伝性神経変性疾患群の総称であり、約30の原因遺伝子が同定されている11)。うち主要な病型は13〜14遺伝子に基づき分類される3)。

有病率は出生10万人あたり約1人とされる。米国での発生率は1.6〜2.4/10万人、欧州では2〜7/10万人である1)。欧米での型別頻度はCLN3が22.6%と最多で、CLN2が21.2%、CLN1が19.6%と続く1)。日本では全国調査で27人が確認されている。

CLN3変異による若年型（バッテン病の狭義）が最も多く、小児期で最も一般的な神経変性疾患のひとつとされる。成人発症型（ANCL; Kufs病）はNCL変異の約5%を占める5)。Usher症候群に次いで、症候群性網膜色素変性の原因として2番目に多い。症状は非同期的に出現し、生涯にわたって進行する11)。

遺伝形式は常染色体劣性が基本であるが、CLN4（DNAJC5変異）のみ常染色体優性である3)。

CLN1型

発症年齢：生後8か月以降

原因遺伝子：PPT1（パルミトイルプロテインチオエステラーゼ1）

主な特徴：小頭症・てんかん・精神運動退行・視覚障害が順次出現1)

CLN2型

発症年齢：2〜4歳

原因遺伝子：TPP1（トリペプチジルペプチダーゼ1）

主な特徴：無熱性痙攣・言語遅延が先行。唯一ERT（セルリポナーゼアルファ）が承認6)

CLN3型（若年型）

発症年齢：5〜10歳

原因遺伝子：CLN3（バッテニン）

主な特徴：急速な視力低下が初発。最も頻度が高い型

成人型（ANCL）

発症年齢：成人期

原因遺伝子：CLN4, CLN5など複数

主な特徴：難治性てんかん・認知低下・運動障害の3徴。視力は通常正常4)

Q バッテン病は遺伝しますか？検査を受けるべきですか？
A

遺伝形式は常染色体劣性（CLN4のみ常染色体優性）である3)。家族に患者がいる場合は遺伝カウンセリングを受けることが推奨される。保因者検査も遺伝子検査により可能である。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”

自覚症状

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型によって初発症状が異なる。CLN3では視力低下が先行し、他の型はてんかん・発達退行が主体となる。

  • CLN3（若年型）：急速な中心視力低下が最初の兆候で、6.4〜6.6歳頃に始まる。5.5〜8.5歳で眼科を受診することが多い。初診から確定診断まで平均2.9年を要する。
  • CLN2：2〜4歳で無熱性痙攣を発症し、言語遅延が先行する6)。
  • CLN1：生後8か月以降に小頭症・てんかん・精神運動退行・視覚障害が出現する1)。
  • 成人型（ANCL）：難治性てんかん・認知機能低下・運動障害が3主徴で、通常視力は保たれる4)。
  • 羞明：早期からみられる症状のひとつである11)。
Q 子どもの視力低下がバッテン病の可能性はありますか？
A

CLN3型では5〜9歳での進行性中心視力低下が初発症状となる。網膜電図とOCTで網膜変性を確認し、原因不明の小児進行性視力低下では遺伝性網膜ジストロフィーとして精査する。平均2.9年の診断遅延があることが知られており、早期の専門医受診が重要である。

臨床所見

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90%以上に桿体錐体型網膜ジストロフィー（rod-cone IRD）を認める11)。

初期眼所見

黄斑部変化：斑状変化・牛眼様黄斑症がCLN3で特徴的

網膜電図異常：暗所視振幅著減・b:a比低下（陰性型ERG）

羞明：早期から自覚される11)

進行期眼所見

網膜色素変性：骨棘状色素沈着・網膜動脈細線化

視神経萎縮：乳頭蒼白（CLN22)、CLN143)）

OCT所見：光受容体層の菲薄化・消失（CLN11)、CLN77)）

型別の特徴的所見を以下に示す。

  • CLN1（日本人兄妹例）：OCTで著明な網膜菲薄化を確認1)。
  • CLN2：視神経萎縮・網膜色素変性・網膜電図平坦化2)。
  • CLN5：錐体ジストロフィー。視力は右0.1〜1、左0.05まで低下9)。
  • CLN7（MFSD8変異）：OCTで光受容体喪失。視力20/320から20/650に進行7)。
  • CLN14（KCTD7変異）：低色素眼底・軽度の側頭側乳頭蒼白3)。
  • CLN3のMRI：テント上皮質灰白質が年4.6±0.2%の速度で減少する8)。

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

NCLは14の遺伝子変異によるリソソーム機能障害を原因とする3)。各型の原因遺伝子・発症年齢を以下に示す。

各型の遺伝子と発症時期をまとめた。

型遺伝子発症年齢
CLN1PPT1乳児期（8か月〜）
CLN2TPP1幼児期（2〜4歳）
CLN3CLN3学童期（5〜10歳）
CLN4DNAJC5成人期
CLN5CLN5遅発型乳児〜成人
CLN7MFSD8遅発型乳児期
CLN14KCTD7乳幼児期

各型の分子機能を以下に示す。

  • CLN1（PPT1）：パルミトイルプロテインチオエステラーゼ1の欠損。ミトコンドリア機能障害・異常オートファジーを来す1)。
  • CLN2（TPP1）：トリペプチジルペプチダーゼ1の欠損。50%以上でc.509-1G>A/c.622C>Tのホットスポット変異が認められる6)。
  • CLN3：バッテニン蛋白（ゴルジ体後輸送を調節）をコードする。最多変異は1.02 kbの欠失である11)。
  • CLN4（DNAJC5）：プレシナプス蛋白CSPαをコードし、常染色体優性遺伝4)。変異CSPαの凝集がリポフスチン蓄積を招く。
  • CLN5：遅発型乳児期に多く成人発症は稀である5)。
  • CLN7（MFSD8）：リソソーム膜トランスポーター。同義変異がスプライシング異常を引き起こしうる7)。
  • CLN14（KCTD7）：カリウムチャネル四量体化ドメイン蛋白7をコードし、cullin-3を介したユビキチンプロテアソーム系を障害する3)。

遺伝形式は原則として常染色体劣性であるが、CLN4のみ常染色体優性である3)4)。

4. 診断と検査方法

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遺伝子検査が主流であり、分子診断がゴールドスタンダードである3)。診断遅延が平均2.9年以上に及ぶことが課題であり、鑑別診断には錐体杆体ジストロフィー・スターガルト病・視神経症などが含まれる。成人型（ANCL）の誤診率は1/3以上に達する4)。

主な診断法を以下にまとめた。

検査主な対象型特徴的所見
酵素活性測定CLN1, CLN2PPT1・TPP1活性低下
遺伝子検査（WES）全型原因変異の同定
電子顕微鏡CLN1, CLN5などGRODs・指紋状体・曲線状体
MRICLN3皮質灰白質萎縮
網膜電図全型振幅著減・陰性型

各検査の詳細を以下に示す。

  • 酵素活性測定：CLN1ではPPT1活性、CLN2ではTPP1活性を測定する1)2)。CLN2の症例報告ではTPP1活性が5.4 nmol/mg protein/h（正常390.07±118.5）と著明低下していた2)。
  • 全エクソーム解析（WES）：原因不明の症例で特に有用である3)10)。
  • 電顕所見：CLN1・CLN5ではGRODs（顆粒状オスミオフィリック沈着物）を認める1)5)。CLN2では指紋状体、CLN3では混合型が特徴的。
  • CLN3のMRI：テント上皮質灰白質が年4.6±0.2%の速度で萎縮し、感度の高い画像バイオマーカーとなる8)。
  • VEP：CLN2では巨大電位を呈することがある6)。
  • CLN2 CRS（臨床評価スコア）：運動・言語・てんかん・視覚の4ドメインからなる。治療効果判定に用いる6)。
  • LysoSM-509：CLN3でもNiemann-Pick C病と類似して上昇（812 nmol/L、正常1〜33）しうるため、両疾患の鑑別では追加の遺伝子検査が必要である10)。
Q どのような検査で診断できますか？
A

遺伝子検査（全エクソーム解析を含む）が主流である3)。CLN1ではPPT1、CLN2ではTPP1の酵素活性測定も有用である1)2)。網膜電図・OCT・MRIが補助的診断に役立つ。成人発症例では自己免疫性脳炎や正常圧水頭症との誤診も多く4)、原因不明の進行性神経・視覚障害ではNCLを鑑別に加えることが重要である。

5. 標準的な治療法

Section titled “5. 標準的な治療法”

CLN3型を含む多くの型では、症状を停止・逆転させる根本的治療法はなく、対症療法が中心となる。

対症療法

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  • 抗てんかん薬：バルプロ酸・カルバマゼピン・ラモトリギン・レベチラセタムが用いられる4)。
  • ジストニア：ボツリヌス毒素A型（80〜120単位）の投与が報告されている5)。
  • パーキンソニズム：レボドパ/ベンセラジド200/50mg×3回投与で軽度改善した症例がある9)。
  • ピラセタム：発作と運動失調に有効との報告がある4)。
  • 進行期の支持療法：理学療法・作業療法・言語療法・胃瘻栄養が行われる。

酵素補充療法（CLN2のみ）

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セルリポナーゼアルファ（cerliponase alfa）は、CLN2（TPP1欠損）に対して2017年に承認された唯一の根本的治療薬である。300 mgを2週間ごとに脳室内投与する6)。

24例を対象とした臨床試験では、CLN2 CRS（運動・言語スコア）の48週低下量が0.38±0.10ポイントと、歴史的対照の2.06±0.15ポイントに比べて有意に抑制された6)。発症前投与例では2年後もCRS最高点を維持していた6)。

進行期CLN2例においても安全に投与が可能で、投与後にけいれん頻度が5.5回/4週から3.4回/4週に改善した報告がある2)。

ただし、セルリポナーゼアルファは脳脊髄液には分布するが網膜には到達しないため、視覚障害は改善しない6)。

対症療法

抗てんかん薬：バルプロ酸・ラモトリギン等4)

ジストニア：ボツリヌス毒素A型（80〜120単位）5)

支持療法：理学療法・胃瘻栄養

酵素補充療法

対象：CLN2（TPP1欠損）のみ

薬剤：セルリポナーゼアルファ 300 mg

投与法：2週間ごと脳室内投与6)

注意：網膜には効果なし6)

研究段階

遺伝子治療（AAV）：CLN3・CLN6で臨床試験進行中

幹細胞治療：研究段階

新生児スクリーニング：導入可能性を検討中6)

Q セルリポナーゼアルファはすべてのバッテン病に使えますか？
A

CLN2（TPP1欠損型）のみに承認されている。脳室内投与のため網膜への効果はなく、視覚障害は改善しない6)。CLN3・CLN6では遺伝子治療（AAV）の臨床試験が進行中であるが、標準治療としては未確立の段階である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”

NCLはリソソーム蓄積症の一群であるが、型によって分子機序が異なる。

  • CLN1（PPT1欠損）：異常オートファジーとミトコンドリア機能障害を来す1)。PPT1欠損ニューロンはミトコンドリア呼吸鎖複合体I阻害に脆弱である1)。CLN1患者由来の線維芽細胞ではATP合成酵素・複合体II・III・IV活性の低下が確認されている1)。
  • CLN4（DNAJC5/CSPα）：パルミトイル化誘導性の変異CSPα凝集がリポフスチン蓄積を招く4)。
  • CLN5欠損：SNCA（α-シヌクレイン）の上方制御を来し、パーキンソニズムとの病態的関連が示唆される9)。ATP13A2変異（CLN12）はKufor-Rakeb症候群とも呼ばれ、CLN5との機能的重複がある9)。
  • CLN7（MFSD8）：リソソーム膜トランスポーターとして機能し、同義変異がmRNAスプライシング異常を引き起こして機能喪失をもたらす7)。
  • CLN14（KCTD7）：cullin-3を介したユビキチンプロテアソーム系を障害し、未分解物質の蓄積につながる3)。
  • CLN3（バッテニン）：ゴルジ体後輸送を調節する蛋白をコードし、光伝達蛋白の輸送障害が光受容体変性を引き起こす11)。BBSome（バルデー-ビードル症候群関連複合体）機能との類似も指摘されている11)。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”

遺伝子治療（AAV）

Section titled “遺伝子治療（AAV）”

CLN3およびCLN6を対象としたAAVベクターによる遺伝子治療が臨床試験段階にある。CLN2のセルリポナーゼアルファが発症前治療で症状発現の遅延効果を示したことから6)、発症前スクリーニング・早期治療開始の重要性が注目されている。

新生児スクリーニングの可能性

Section titled “新生児スクリーニングの可能性”

CLN2の発症前治療の有効性を背景に、新生児スクリーニングへの導入が検討されている6)。早期診断と治療介入のウィンドウを最大化するための基盤整備が課題となっている。

バイオマーカー研究

Section titled “バイオマーカー研究”

Hochsteinら（2022）は、CLN3患者のMRIによる縦断的観察でテント上皮質灰白質容積が年4.6±0.2%減少することを示し、治療効果判定に用いうる感度の高い画像バイオマーカーとしての有用性を報告した8)。

LysoSM-509はNCLの診断バイオマーカーとしての可能性が示されており、CLN3でも上昇（812 nmol/L）を示すことが報告されている10)。ただし、Niemann-Pick C病との鑑別には追加の遺伝子検査が必要とされる。

スプライシング変異の分子矯正アプローチ

Section titled “スプライシング変異の分子矯正アプローチ”

MFSD8（CLN7）の同義変異がスプライシング異常を引き起こすメカニズムの解明により、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどを用いた分子矯正アプローチの基盤が形成されつつある7)。

Q 将来的な治療法はありますか？
A

遺伝子治療（AAVベクター）がCLN3・CLN6を対象に臨床試験段階にある。幹細胞治療も研究段階である。CLN2では発症前治療の有効性が示されており、新生児スクリーニング導入の議論も進んでいる6)。現時点ではCLN2型以外に根本的治療法はなく、研究の進展が待たれる。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
  2. Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
  3. Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
  4. Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
  5. Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
  6. Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
  7. Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
  8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
  9. Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
  10. Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
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