Tipo CLN1
Edad de inicio: a partir de los 8 meses de edad
Gen causante: PPT1 (palmitoil-proteína tioesterasa 1)
Características principales: microcefalia, epilepsia, regresión psicomotora y discapacidad visual que aparecen secuencialmente1)
Enfermedad de Batten (lipofuscinosis ceroide neuronal)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué es la enfermedad de Batten?
Sección titulada «1. ¿Qué es la enfermedad de Batten?»La enfermedad de Batten es el nombre común de la lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL). Recibe su nombre del pediatra británico Frederick E. Batten. Es un término general para un grupo de enfermedades neurodegenerativas hereditarias caracterizadas por la acumulación de lipopigmentos (ceroide lipofuscina) en los lisosomas, y se han identificado aproximadamente 30 genes causantes11). Los principales tipos se clasifican según 13 a 14 genes3).
La prevalencia se estima en aproximadamente 1 por cada 100,000 nacimientos. En Estados Unidos, la incidencia es de 1.6 a 2.4 por 100,000, y en Europa de 2 a 7 por 100,0001). En Europa y América, la frecuencia por tipo es mayor para CLN3 con un 22.6%, seguido de CLN2 con un 21.2% y CLN1 con un 19.6%1). En Japón, una encuesta nacional confirmó 27 casos.
La forma juvenil debida a mutaciones en CLN3 (en sentido estricto, la enfermedad de Batten) es la más frecuente y se considera una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en la infancia. La forma de inicio en adultos (ANCL; enfermedad de Kufs) representa aproximadamente el 5% de las mutaciones de NCL5). Es la segunda causa más frecuente de retinosis pigmentaria sindrómica después del síndrome de Usher. Los síntomas aparecen de forma asincrónica y progresan a lo largo de toda la vida11).
El patrón de herencia es generalmente autosómico recesivo, excepto para CLN4 (mutaciones en DNAJC5), que es autosómico dominante3).
Tipo CLN2
Edad de inicio: 2 a 4 años
Gen causante: TPP1 (tripeptidil peptidasa 1)
Características principales: convulsiones afebriles y retraso del lenguaje como síntomas iniciales. Solo la ERT (cerliponasa alfa) está aprobada 6)
Tipo CLN3 (juvenil)
Edad de inicio: 5 a 10 años
Gen causante: CLN3 (batenina)
Características principales: pérdida rápida de la visión como primer síntoma. Es el tipo más frecuente.
Tipo adulto (ANCL)
Edad de inicio: edad adulta
Gen causante: CLN4, CLN5, entre otros
Características principales: tríada de epilepsia refractaria, deterioro cognitivo y trastornos motores. La visión suele ser normal4)
Q
¿La enfermedad de Batten es hereditaria? ¿Debería hacerme una prueba?
A
El patrón de herencia es autosómico recesivo (solo CLN4 es autosómico dominante)3). Se recomienda asesoramiento genético si hay familiares afectados. Las pruebas de portador también son posibles mediante análisis genético.
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»Los síntomas iniciales varían según el tipo. En CLN3, la pérdida de visión es el síntoma inicial, mientras que en otros tipos predominan las convulsiones y la regresión del desarrollo.
- CLN3 (juvenil): La rápida pérdida de la visión central es el primer signo, que comienza alrededor de los 6.4 a 6.6 años. A menudo se consulta al oftalmólogo entre los 5.5 y 8.5 años. El tiempo promedio desde la primera consulta hasta el diagnóstico definitivo es de 2.9 años.
- CLN2: entre los 2 y 4 años presenta convulsiones afebriles, con retraso del lenguaje previo 6).
- CLN1: a partir de los 8 meses de edad aparecen microcefalia, epilepsia, regresión psicomotora y discapacidad visual 1).
- Forma adulta (ANCL): la tríada principal es epilepsia refractaria, deterioro cognitivo y trastornos motores, generalmente se conserva la visión 4).
- Fotofobia: es uno de los síntomas que se observan desde etapas tempranas 11).
Q
¿Es posible que la disminución de la visión en un niño se deba a la enfermedad de Batten?
A
En el tipo CLN3, la disminución progresiva de la visión central entre los 5 y 9 años es el síntoma inicial. La degeneración retiniana se confirma mediante electrorretinografía y OCT. En casos de disminución visual progresiva infantil de causa desconocida, se investiga como distrofia retiniana hereditaria. Se sabe que hay un retraso diagnóstico promedio de 2.9 años, por lo que es importante acudir tempranamente a un especialista.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»Más del 90% presenta distrofia retiniana de conos y bastones (rod-cone IRD)11).
Hallazgos oculares iniciales
Cambios maculares: cambios en mancha y maculopatía en ojo de buey característicos de CLN3
Anomalías en el electrorretinograma: marcada reducción de la amplitud escotópica y disminución de la relación b:a (ERG de tipo negativo)
Fotofobia: se percibe desde etapas tempranas11)
Hallazgos oculares en etapa avanzada
Retinosis pigmentaria: depósitos de pigmento en espículas óseas y adelgazamiento de las arterias retinianas
Atrofia óptica: palidez del disco óptico (CLN22), CLN143))
Hallazgos en OCT: adelgazamiento y desaparición de la capa fotorreceptora (CLN11), CLN77))
A continuación se presentan los hallazgos característicos según el tipo.
- CLN1 (caso de hermanos japoneses): en la OCT se confirma un adelgazamiento retiniano marcado1).
- CLN2: atrofia óptica, retinosis pigmentaria y electrorretinograma plano2).
- CLN5: distrofia de conos. La agudeza visual disminuye a 0.1-1 en el ojo derecho y 0.05 en el izquierdo9).
- CLN7 (mutación MFSD8): pérdida de fotorreceptores en OCT. La agudeza visual progresa de 20/320 a 20/6507).
- CLN14 (mutación KCTD7): fondo de ojo hipopigmentado y palidez papilar temporal leve3).
- Resonancia magnética en CLN3: la sustancia gris cortical supratentorial disminuye a una tasa de 4.6±0.2% por año8).
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»La NCL es causada por una disfunción lisosomal debida a mutaciones en 14 genes 3). A continuación se muestran los genes causantes y la edad de inicio de cada tipo.
Se resumen los genes y el momento de inicio de cada tipo.
| Tipo | Gen | Edad de inicio |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Infancia (desde los 8 meses) |
| CLN2 | TPP1 | Niñez temprana (2 a 4 años) |
| CLN3 | CLN3 | Edad escolar (5-10 años) |
| CLN4 | DNAJC5 | Edad adulta |
| CLN5 | CLN5 | Infantil tardío a adulto |
| CLN7 | MFSD8 | Infantil tardío |
| CLN14 | KCTD7 | Infancia |
A continuación se muestran las funciones moleculares de cada tipo.
- CLN1 (PPT1): Deficiencia de palmitoil-proteína tioesterasa 1. Provoca disfunción mitocondrial y autofagia anormal 1).
- CLN2 (TPP1): Deficiencia de tripeptidil peptidasa 1. En más del 50% se observan las mutaciones puntuales c.509-1G>A/c.622C>T 6).
- CLN3: Codifica la proteína battenina (regula el transporte post-Golgi). La mutación más frecuente es una deleción de 1.02 kb 11).
- CLN4 (DNAJC5): Codifica la proteína presináptica CSPα, herencia autosómica dominante 4). La agregación de CSPα mutante conduce a la acumulación de lipofuscina.
- CLN5: más frecuente en la forma infantil tardía, rara vez de inicio en adultos5).
- CLN7 (MFSD8): transportador de membrana lisosomal. Las mutaciones sinónimas pueden causar anomalías en el splicing7).
- CLN14 (KCTD7): codifica la proteína del dominio de tetramerización del canal de potasio KCTD7, alterando el sistema ubiquitina-proteasoma mediado por cullin-33).
El patrón de herencia es generalmente autosómico recesivo, excepto CLN4 que es autosómico dominante3)4).
4. Diagnóstico y métodos de prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de prueba»La prueba genética es el método principal y el diagnóstico molecular es el estándar de oro 3). El retraso en el diagnóstico es un problema, con un promedio de más de 2.9 años. El diagnóstico diferencial incluye distrofia de conos y bastones, enfermedad de Stargardt y neuropatía óptica. La tasa de diagnóstico erróneo en la forma adulta (ANCL) supera un tercio 4).
Los principales métodos de diagnóstico se resumen a continuación.
| Prueba | Tipo principal evaluado | Hallazgos característicos |
|---|---|---|
| Medición de la actividad enzimática | CLN1, CLN2 | Disminución de la actividad de PPT1 y TPP1 |
| Prueba genética (WES) | Todos los tipos | Identificación de la mutación causal |
| Microscopio electrónico | CLN1, CLN5, etc. | GRODs, cuerpos de huellas dactilares, cuerpos curvilíneos |
| RMN | CLN3 | Atrofia de la sustancia gris cortical |
| Electrorretinograma | Tipo completo | Amplitud marcadamente reducida / tipo negativo |
A continuación se muestran los detalles de cada prueba.
- Medición de la actividad enzimática: en CLN1 se mide la actividad de PPT1, en CLN2 se mide la actividad de TPP11)2). En un caso reportado de CLN2, la actividad de TPP1 fue de 5.4 nmol/mg proteína/h (normal 390.07±118.5), marcadamente disminuida2).
- Secuenciación completa del exoma (WES): es particularmente útil en casos de causa desconocida3)10).
- Hallazgos de microscopía electrónica: en CLN1 y CLN5 se observan GRODs (depósitos osmiofílicos granulares)1)5). En CLN2 son característicos los cuerpos en huella dactilar, y en CLN3 el tipo mixto.
- RMN en CLN3: la corteza cerebral supratentorial se atrofia a una tasa de 4.6±0.2% por año, constituyendo un biomarcador de imagen sensible8).
- VEP: en CLN2 puede presentarse un potencial gigante 6).
- Puntuación clínica CLN2 (CRS): consta de 4 dominios: motor, lenguaje, epilepsia y visión. Se utiliza para evaluar la respuesta al tratamiento 6).
- LysoSM-509: en CLN3 también puede estar elevado (812 nmol/L, normal 1-33) de manera similar a la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, por lo que se requiere una prueba genética adicional para diferenciar ambas enfermedades 10).
Q
¿Con qué pruebas se puede diagnosticar?
A
Las pruebas genéticas (incluyendo el análisis del exoma completo) son el método principal 3). En CLN1, la medición de la actividad enzimática de PPT1, y en CLN2, la de TPP1, también son útiles 1)2). El electrorretinograma, la OCT y la RMN ayudan en el diagnóstico complementario. En casos de inicio en la edad adulta, a menudo se diagnostica erróneamente como encefalitis autoinmune o hidrocefalia normotensiva 4), por lo que es importante incluir la NCL en el diagnóstico diferencial ante trastornos neurológicos y visuales progresivos de causa desconocida.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»En muchos tipos, incluido el CLN3, no existe un tratamiento curativo que detenga o revierta los síntomas, por lo que el tratamiento se centra en el manejo sintomático.
Tratamiento sintomático
Sección titulada «Tratamiento sintomático»- Fármacos antiepilépticos: se utilizan ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina y levetiracetam4).
- Distonía: se ha informado la administración de toxina botulínica tipo A (80-120 unidades)5).
- Parkinsonismo: hay casos con mejoría leve tras la administración de levodopa/benserazida 200/50 mg tres veces al día9).
- Piracetam: se ha reportado eficacia para las convulsiones y la ataxia4).
- Cuidados de apoyo en etapa avanzada: se realizan fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia y alimentación por gastrostomía.
Terapia de reemplazo enzimático (solo para CLN2)
Sección titulada «Terapia de reemplazo enzimático (solo para CLN2)»Cerliponasa alfa (cerliponase alfa) es el único tratamiento curativo aprobado en 2017 para CLN2 (deficiencia de TPP1). Se administran 300 mg por vía intraventricular cada dos semanas6).
En un ensayo clínico con 24 pacientes, la disminución de la puntuación CLN2 CRS (motora y del lenguaje) a las 48 semanas fue de 0,38±0,10 puntos, significativamente menor en comparación con los 2,06±0,15 puntos de los controles históricos6). En los casos tratados antes del inicio de los síntomas, la puntuación máxima de CRS se mantuvo después de 2 años6).
En casos de CLN2 en etapa avanzada, la administración es segura y se ha reportado que la frecuencia de convulsiones mejora de 5.5 veces/4 semanas a 3.4 veces/4 semanas después de la administración2).
Sin embargo, cerliponasa alfa se distribuye en el líquido cefalorraquídeo pero no llega a la retina, por lo que no mejora la discapacidad visual6).
Tratamiento sintomático
Antiepilépticos: ácido valproico, lamotrigina, etc.4)
Distonía: toxina botulínica tipo A (80-120 unidades) 5)
Terapia de apoyo: fisioterapia y alimentación por gastrostomía
Terapia de reemplazo enzimático
Indicación: solo para CLN2 (deficiencia de TPP1)
Medicamento: cerliponasa alfa 300 mg
Administración: administración intraventricular cada 2 semanas6)
Precaución: sin efecto en la retina6)
En fase de investigación
Terapia génica (AAV): ensayos clínicos en curso para CLN3 y CLN6
Terapia con células madre: en fase de investigación
Cribado neonatal: se está evaluando su posible implementación6)
Q
¿Se puede usar cerliponasa alfa para todas las enfermedades de Batten?
A
Solo está aprobado para CLN2 (deficiencia de TPP1). Debido a la administración intraventricular, no tiene efecto sobre la retina y no mejora la discapacidad visual6). En CLN3 y CLN6, los ensayos clínicos de terapia génica (AAV) están en curso, pero aún no se han establecido como tratamiento estándar.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados de la enfermedad
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados de la enfermedad»Las NCL son un grupo de enfermedades de almacenamiento lisosomal, pero los mecanismos moleculares difieren según el tipo.
- CLN1 (deficiencia de PPT1) : causa autofagia anormal y disfunción mitocondrial 1). Las neuronas con deficiencia de PPT1 son vulnerables a la inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial 1). En fibroblastos de pacientes con CLN1 se ha confirmado una disminución de la actividad de la ATP sintasa y de los complejos II, III y IV 1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : la agregación de CSPα mutante inducida por palmitoilación conduce a la acumulación de lipofuscina 4).
- Deficiencia de CLN5 : provoca una regulación al alza de SNCA (α-sinucleína), lo que sugiere una relación patológica con el parkinsonismo 9). La mutación de ATP13A2 (CLN12), también llamada síndrome de Kufor-Rakeb, presenta superposición funcional con CLN5 9).
- CLN7 (MFSD8) : funciona como transportador de membrana lisosomal; las mutaciones sin sentido causan anomalías en el empalme del ARNm que resultan en pérdida de función 7).
- CLN14 (KCTD7): Altera el sistema ubiquitina-proteasoma mediado por cullin-3, lo que lleva a la acumulación de sustancias no degradadas 3).
- CLN3 (batenina): Codifica una proteína que regula el transporte post-Golgi; el transporte deficiente de proteínas de fototransducción causa degeneración de fotorreceptores 11). También se ha señalado su similitud con la función del BBSome (complejo asociado al síndrome de Bardet-Biedl) 11).
7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Terapia génica (AAV)
Sección titulada «Terapia génica (AAV)»La terapia génica con vectores AAV dirigida a CLN3 y CLN6 se encuentra en fase de ensayos clínicos. Dado que la cerliponasa alfa para CLN2 mostró un efecto de retraso en la aparición de síntomas cuando se administra antes del inicio de la enfermedad 6), se destaca la importancia del cribado pre-sintomático y el inicio temprano del tratamiento.
Posibilidad de cribado neonatal
Sección titulada «Posibilidad de cribado neonatal»Dada la eficacia del tratamiento pre-sintomático de CLN2, se está considerando su inclusión en el cribado neonatal 6). El desarrollo de infraestructura para maximizar la ventana de diagnóstico temprano e intervención terapéutica es un desafío.
Investigación de biomarcadores
Sección titulada «Investigación de biomarcadores»Hochstein et al. (2022) demostraron, mediante observación longitudinal con resonancia magnética en pacientes con CLN3, que el volumen de la sustancia gris cortical supratentorial disminuye un 4.6±0.2% anual, reportando su utilidad como biomarcador de imagen sensible para evaluar la eficacia del tratamiento 8).
Se ha demostrado que LysoSM-509 tiene potencial como biomarcador de diagnóstico de NCL, y también se ha informado que está elevado (812 nmol/L) en CLN310). Sin embargo, se requieren pruebas genéticas adicionales para diferenciarlo de la enfermedad de Niemann-Pick C.
Enfoque de corrección molecular de mutaciones de splicing
Sección titulada «Enfoque de corrección molecular de mutaciones de splicing»La elucidación del mecanismo por el cual una mutación sinónima en MFSD8 (CLN7) causa un defecto de splicing está sentando las bases para un enfoque de corrección molecular utilizando oligonucleótidos antisentido, entre otros7).
Q
¿Existe algún tratamiento futuro?
A
La terapia génica (vector AAV) se encuentra en fase de ensayo clínico para CLN3 y CLN6. La terapia con células madre también está en fase de investigación. Para CLN2, se ha demostrado la eficacia del tratamiento pre-sintomático, y se están discutiendo la introducción del cribado neonatal6). Actualmente, no existe un tratamiento curativo para otros tipos que no sean CLN2, y se espera el avance de la investigación.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
- Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812.
- Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
- Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
- Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
- Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
- Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
- Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
- Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
- Kasapkara CS, Ceylan AC, Yilmaz D, et al. CLN3-associated NCL case with a preliminary diagnosis of Niemann Pick type C. Mol Syndromol. 2023;14:30-34.
- Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.