CLN1 Tipi
Başlangıç yaşı: Doğumdan sonra 8. aydan itibaren
Neden olan gen: PPT1 (Palmitoil protein tiyoesteraz 1)
Başlıca özellikler: Mikrosefali, epilepsi, psikomotor gerileme ve görme bozukluğu sırasıyla ortaya çıkar1)
Batten hastalığı (Nöronal Seroid Lipofusinoz)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Batten hastalığı nedir
Section titled “1. Batten hastalığı nedir”Batten hastalığı, nöronal seroid lipofusinozis (NCL) olarak da bilinir. Adını İngiliz çocuk doktoru Frederick E. Batten’den alır. Lizozomlarda lipopigment (seroid lipofusin) birikimi ile karakterize kalıtsal nörodejeneratif hastalıklar grubudur ve yaklaşık 30 nedensel gen tanımlanmıştır11). Başlıca tipleri 13-14 gene dayalı olarak sınıflandırılır3).
Prevalansın doğumda 100.000 kişide yaklaşık 1 olduğu bildirilmektedir. ABD’de insidans 1,6-2,4/100.000, Avrupa’da ise 2-7/100.000’dir1). Avrupa ve ABD’de tip sıklığı en yüksek %22,6 ile CLN3, ardından %21,2 ile CLN2 ve %19,6 ile CLN1’dir1). Japonya’da ulusal bir araştırmada 27 hasta tespit edilmiştir.
CLN3 mutasyonuna bağlı juvenil tip (dar anlamda Batten hastalığı) en sık görülen formdur ve çocukluk çağının en yaygın nörodejeneratif hastalıklarından biri olarak kabul edilir. Erişkin başlangıçlı tip (ANCL; Kufs hastalığı) NCL mutasyonlarının yaklaşık %5’ini oluşturur5). Usher sendromundan sonra, sendromik retinitis pigmentozanın ikinci en sık nedenidir. Semptomlar asenkron olarak ortaya çıkar ve yaşam boyu ilerler11).
Kalıtım şekli temelde otozomal resesiftir, ancak CLN4 (DNAJC5 mutasyonu) otozomal dominanttır3).
CLN2 tipi
Başlangıç yaşı: 2-4 yaş
Neden geni: TPP1 (tripeptidil peptidaz 1)
Başlıca özellikleri: Ateşsiz nöbetler ve dil gecikmesi ön plandadır. Sadece ERT (seliponaz alfa) onaylanmıştır6)
CLN3 tipi (juvenil tip)
Başlangıç yaşı: 5-10 yaş
Neden geni: CLN3 (Battenin)
Ana özellikler: Hızlı görme kaybı ilk belirtidir. En sık görülen tip
Yetişkin tipi (ANCL)
Başlangıç yaşı: Yetişkinlik dönemi
Neden olan genler: CLN4, CLN5 ve diğerleri
Başlıca özellikler: Dirençli epilepsi, bilişsel gerileme ve motor bozukluk üçlüsü. Görme genellikle normaldir4)
Q
Batten hastalığı kalıtsal mıdır? Test yaptırmalı mıyım?
A
Kalıtım şekli otozomal resesiftir (yalnızca CLN4 otozomal dominanttır)3). Ailede hasta varsa genetik danışmanlık alınması önerilir. Taşıyıcı testi de genetik test ile mümkündür.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Öznel belirtiler
Section titled “Öznel belirtiler”Tipe bağlı olarak ilk belirtiler farklılık gösterir. CLN3’te görme kaybı ön plandadır, diğer tiplerde ise epilepsi ve gelişimsel gerileme baskındır.
- CLN3 (juvenil tip): Hızlı merkezi görme kaybı ilk işarettir ve yaklaşık 6,4-6,6 yaşında başlar. Hastalar sıklıkla 5,5-8,5 yaşında bir göz doktoruna başvurur. İlk başvurudan kesin tanıya kadar ortalama 2,9 yıl geçer.
- CLN2: 2-4 yaşlarında ateşsiz nöbetler başlar ve öncesinde dil gecikmesi görülür6).
- CLN1: 8 aylıktan sonra mikrosefali, epilepsi, psikomotor gerileme ve görme bozukluğu ortaya çıkar1).
- Yetişkin tipi (ANCL): Dirençli epilepsi, bilişsel gerileme ve hareket bozukluğu üç ana belirtidir; görme genellikle korunur4).
- Fotofobi: Erken dönemde görülen belirtilerden biridir11).
Q
Çocuğumdaki görme kaybı Batten hastalığı olabilir mi?
A
CLN3 tipinde, 5-9 yaş arasında ilerleyici merkezi görme kaybı ilk belirtidir. Retinal dejenerasyon elektroretinografi ve OCT ile doğrulanır; nedeni bilinmeyen çocukluk çağı ilerleyici görme kaybında kalıtsal retinal distrofi olarak araştırılır. Ortalama 2,9 yıllık tanı gecikmesi olduğu bilinmektedir, bu nedenle erken uzman muayenesi önemlidir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”%90’dan fazlasında rod-kon retinal distrofi (rod-cone IRD) görülür11).
Erken göz bulguları
Makula değişiklikleri: CLN3’te benekli değişiklikler ve boğa gözü makülopatisi karakteristiktir
Elektroretinogram anormalliği: Skotopik amplitüdde belirgin azalma, b:a oranında düşüş (negatif tip ERG)
Fotofobi: Erken dönemden itibaren fark edilir 11)
İleri evre göz bulguları
Retinitis pigmentoza: Kemik spikülü şeklinde pigment birikimi, retinal arter incelmesi
Optik atrofi: Optik disk solukluğu (CLN22), CLN143))
OKT bulguları: Fotoreseptör tabakasında incelme ve kayıp (CLN11), CLN77))
Tipe özgü karakteristik bulgular aşağıda gösterilmiştir.
- CLN1 (Japon kardeşler): OCT’de belirgin retina incelmesi saptanmıştır1).
- CLN2: Optik atrofi, retina pigment dejenerasyonu, elektroretinogramda düzleşme2).
- CLN5: Kon distrofisi. Görme keskinliği sağda 0.1-1, solda 0.05’e kadar düşer9).
- CLN7 (MFSD8 mutasyonu): OCT’de fotoreseptör kaybı. Görme keskinliği 20/320’den 20/650’ye ilerler 7).
- CLN14 (KCTD7 mutasyonu): Hipo pigmentli fundus ve hafif temporal optik disk solukluğu 3).
- CLN3 MRG’si: Tentoryal üstü kortikal gri madde yılda %4.6±0.2 oranında azalır 8).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”NCL, 14 gen mutasyonuna bağlı lizozomal fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır 3). Her tipin sorumlu geni ve başlangıç yaşı aşağıda gösterilmiştir.
Her tipin geni ve başlangıç zamanı özetlenmiştir.
| Tip | Gen | Başlangıç yaşı |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Bebeklik dönemi (8 aydan itibaren) |
| CLN2 | TPP1 | Erken çocukluk dönemi (2-4 yaş) |
| CLN3 | CLN3 | Okul çağı (5-10 yaş) |
| CLN4 | DNAJC5 | Yetişkinlik dönemi |
| CLN5 | CLN5 | Geç başlangıçlı infantil ~ erişkin |
| CLN7 | MFSD8 | Geç başlangıçlı infantil dönem |
| CLN14 | KCTD7 | Bebeklik dönemi |
Her tipin moleküler işlevi aşağıda gösterilmiştir.
- CLN1 (PPT1): Palmitoil protein tiyoesteraz 1 eksikliği. Mitokondriyal disfonksiyon ve anormal otofajiye neden olur 1).
- CLN2 (TPP1): Tripeptidil peptidaz 1 eksikliği. %50’den fazlasında c.509-1G>A/c.622C>T sıcak nokta mutasyonları görülür 6).
- CLN3: Battenin proteini (Golgi sonrası taşımayı düzenler) kodlar. En sık mutasyon 1.02 kb delesyondur 11).
- CLN4 (DNAJC5): Presinaptik protein CSPα’yı kodlar, otozomal dominant kalıtım 4). Mutant CSPα agregasyonu lipofuskin birikimine yol açar.
- CLN5: Geç infantil dönemde sık görülür, erişkin başlangıçlı nadirdir5).
- CLN7 (MFSD8): Lizozomal membran taşıyıcısı. Sessiz mutasyonlar splicing anormalliklerine neden olabilir7).
- CLN14 (KCTD7): Potasyum kanalı tetramerizasyon alanı proteini 7’yi kodlar, cullin-3 aracılı ubikuitin-proteazom sistemini bozar3).
Kalıtım şekli prensip olarak otozomal resesiftir, ancak yalnızca CLN4 otozomal dominanttır3)4).
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Genetik test ana yöntemdir ve moleküler tanı altın standarttır3). Ortalama 2,9 yılı aşan tanı gecikmesi bir sorundur ve ayırıcı tanıda koni-çubuk distrofisi, Stargardt hastalığı ve optik nöropati yer alır. Yetişkin tipinde (ANCL) yanlış tanı oranı 1/3’ün üzerindedir4).
Ana tanı yöntemleri aşağıda özetlenmiştir.
| Test | Ana hedef tip | Karakteristik bulgular |
|---|---|---|
| Enzim aktivitesi ölçümü | CLN1, CLN2 | PPT1/TPP1 aktivitesinde azalma |
| Genetik test (WES) | Tüm tipler | Nedensel mutasyonların belirlenmesi |
| Elektron mikroskobu | CLN1, CLN5 vb. | GROD’lar, parmak izi benzeri yapılar, eğrisel yapılar |
| MRG | CLN3 | Kortikal gri madde atrofisi |
| Elektroretinografi | Tam tip | Belirgin amplitüd azalması, negatif tip |
Her testin detayları aşağıda gösterilmiştir.
- Enzim aktivitesi ölçümü: CLN1’de PPT1 aktivitesi, CLN2’de TPP1 aktivitesi ölçülür1)2). CLN2 vaka raporunda TPP1 aktivitesi 5.4 nmol/mg protein/saat (normal 390.07±118.5) olarak belirgin şekilde düşük bulunmuştur2).
- Tüm ekzom dizileme (WES): Nedeni bilinmeyen vakalarda özellikle faydalıdır3)10).
- Elektron mikroskopi bulguları: CLN1 ve CLN5’te GROD’lar (granüler osmiyofilik birikintiler) görülür1)5). CLN2’de parmak izi benzeri yapılar, CLN3’te ise karışık tip karakteristiktir.
- CLN3’te MRI: Tentoryum üstü kortikal gri madde yılda %4.6±0.2 oranında atrofi gösterir ve hassas bir görüntüleme biyobelirteci olarak kullanılır8).
- VEP: CLN2’de bazen dev potansiyeller görülebilir 6).
- CLN2 CRS (Klinik Değerlendirme Skoru): Motor, dil, epilepsi ve görme olmak üzere 4 alandan oluşur. Tedavi etkinliğini değerlendirmek için kullanılır 6).
- LysoSM-509: CLN3’te de Niemann-Pick C hastalığına benzer şekilde yükselebileceğinden (812 nmol/L, normal 1-33), iki hastalığın ayırıcı tanısında ek genetik test gereklidir 10).
Q
Hangi testlerle tanı konulabilir?
A
Genetik testler (tüm ekzom analizi dahil) ana yöntemdir 3). CLN1’de PPT1, CLN2’de TPP1 enzim aktivite ölçümü de faydalıdır 1)2). Elektroretinografi, OCT ve MRI yardımcı tanıda kullanılır. Erişkin başlangıçlı vakalarda otoimmün ensefalit veya normal basınçlı hidrosefali ile sıkça karıştırılır 4); nedeni bilinmeyen ilerleyici nörolojik ve görme bozukluklarında NCL ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”CLN3 tipi dahil birçok tipte, semptomları durduran veya tersine çeviren kesin bir tedavi yoktur; tedavi semptomatiktir.
Semptomatik tedavi
Section titled “Semptomatik tedavi”- Antiepileptik ilaçlar: Valproik asit, karbamazepin, lamotrijin ve levetirasetam kullanılır4).
- Distoni: Botulinum toksini tip A (80-120 ünite) uygulaması rapor edilmiştir5).
- Parkinsonizm: Levodopa/benserazid 200/50 mg × 3 kez uygulaması ile hafif düzelme görülen bir olgu vardır9).
- Piracetam: Nöbetler ve ataksi üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir4).
- İleri evre destek tedavisi: Fizik tedavi, ergoterapi, konuşma terapisi ve gastrostomi ile beslenme uygulanır.
Enzim replasman tedavisi (yalnızca CLN2)
Section titled “Enzim replasman tedavisi (yalnızca CLN2)”Serliponaz alfa (cerliponase alfa), CLN2 (TPP1 eksikliği) için 2017 yılında onaylanan tek nedensel tedavidir. İki haftada bir 300 mg intraserebroventriküler olarak uygulanır6).
24 hastalı bir klinik çalışmada, CLN2 CRS (motor ve dil skoru) 48 haftalık düşüş miktarı 0,38±0,10 puan olup, tarihsel kontrollerdeki 2,06±0,15 puana kıyasla anlamlı şekilde baskılanmıştır6). Semptom öncesi tedavi alanlarda 2 yıl sonra bile CRS maksimum puanı korunmuştur6).
İleri evre CLN2 hastalarında güvenle uygulanabilir ve uygulama sonrası nöbet sıklığının 4 haftada 5,5’ten 3,4’e düştüğü bildirilmiştir2).
Ancak serliponaz alfa beyin omurilik sıvısına dağılmasına rağmen retinaya ulaşamadığı için görme bozukluğunu düzeltmez6).
Semptomatik Tedavi
Antiepileptik ilaçlar: Valproik asit, lamotrijin vb.4)
Distoni: Botulinum toksini tip A (80-120 ünite) 5)
Destekleyici tedavi: Fizik tedavi ve gastrostomi ile beslenme
Enzim replasman tedavisi
Hedef: Yalnızca CLN2 (TPP1 eksikliği)
İlaç: Serliponaz alfa 300 mg
Uygulama: 2 haftada bir intraserebroventriküler uygulama6)
Uyarı: Retina üzerinde etkisi yoktur6)
Araştırma aşaması
Gen tedavisi (AAV): CLN3 ve CLN6 için klinik çalışmalar devam etmektedir
Kök hücre tedavisi: Araştırma aşamasında
Yenidoğan taraması: Uygulanabilirliği değerlendirilmektedir6)
Q
Serliponaz alfa tüm Batten hastalığı türlerinde kullanılabilir mi?
A
Sadece CLN2 (TPP1 eksikliği) için onaylanmıştır. İntraventriküler uygulama nedeniyle retina üzerinde etkisi yoktur ve görme bozukluğunu düzeltmez6). CLN3 ve CLN6 için gen tedavisi (AAV) klinik çalışmaları devam etmektedir, ancak standart tedavi olarak henüz yerleşmemiştir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizmaları
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizmaları”NCL’ler bir lizozomal depo hastalıkları grubudur, ancak moleküler mekanizmalar tipe göre farklılık gösterir.
- CLN1 (PPT1 eksikliği) : Anormal otofaji ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olur 1). PPT1 eksikliği olan nöronlar, mitokondriyal solunum zinciri kompleks I inhibisyonuna karşı hassastır 1). CLN1 hastalarından elde edilen fibroblastlarda ATP sentaz, kompleks II, III ve IV aktivitelerinde azalma tespit edilmiştir 1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Palmitoilasyonla indüklenen mutant CSPα agregasyonu, lipofuskin birikimine yol açar 4).
- CLN5 eksikliği : SNCA (α-sinüklein) upregülasyonuna neden olur ve parkinsonizm ile patolojik bir ilişki olduğu düşünülmektedir 9). ATP13A2 mutasyonu (CLN12) ayrıca Kufor-Rakeb sendromu olarak da adlandırılır ve CLN5 ile fonksiyonel örtüşme gösterir 9).
- CLN7 (MFSD8) : Lizozomal membran taşıyıcısı olarak işlev görür; eş anlamlı mutasyonlar mRNA splicing anormalliğine yol açarak fonksiyon kaybına neden olur 7).
- CLN14 (KCTD7): Cullin-3 aracılı ubikuitin-proteazom sistemini bozarak parçalanmamış maddelerin birikmesine yol açar 3).
- CLN3 (Battenin): Golgi sonrası taşımayı düzenleyen bir proteini kodlar; fototransdüksiyon proteinlerinin taşınmasındaki bozukluk fotoreseptör dejenerasyonuna neden olur 11). Ayrıca BBSome (Bardet-Biedl sendromu ilişkili kompleks) işleviyle benzerlik gösterdiği belirtilmektedir 11).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Gen Tedavisi (AAV)
Section titled “Gen Tedavisi (AAV)”CLN3 ve CLN6’yı hedefleyen AAV vektörleri ile gen tedavisi klinik deney aşamasındadır. CLN2 için cerliponaz alfanın semptom öncesi tedavide semptom başlangıcını geciktirici etki göstermesi nedeniyle 6), semptom öncesi tarama ve erken tedavi başlatmanın önemi vurgulanmaktadır.
Yenidoğan taramasının potansiyeli
Section titled “Yenidoğan taramasının potansiyeli”CLN2’nin semptom öncesi tedavisinin etkinliği göz önüne alındığında, yenidoğan taramasına dahil edilmesi değerlendirilmektedir6). Erken tanı ve tedavi müdahalesi penceresini en üst düzeye çıkarmak için altyapı oluşturulması bir zorluk teşkil etmektedir.
Biyobelirteç araştırmaları
Section titled “Biyobelirteç araştırmaları”Hochstein ve ark. (2022), CLN3 hastalarının MRI ile uzunlamasına gözleminde tentoryum üstü kortikal gri madde hacminin yılda %4.6±0.2 azaldığını göstermiş ve tedavi etkinliğini değerlendirmede kullanılabilecek hassas bir görüntüleme biyobelirteci olarak yararlılığını bildirmiştir8).
LysoSM-509’un NCL için tanısal bir biyobelirteç olma potansiyeli gösterilmiştir ve CLN3’te de yüksek (812 nmol/L) olduğu bildirilmiştir10). Ancak Niemann-Pick C hastalığından ayırt etmek için ek genetik testler gereklidir.
Splicing mutasyonlarına yönelik moleküler düzeltme yaklaşımı
Section titled “Splicing mutasyonlarına yönelik moleküler düzeltme yaklaşımı”MFSD8 (CLN7) genindeki eş anlamlı mutasyonların splicing anormalliğine neden olma mekanizmasının aydınlatılması, antisens oligonükleotitler gibi moleküler düzeltme yaklaşımlarının temelini oluşturmaktadır7).
Q
Gelecekte bir tedavi var mı?
A
Gen tedavisi (AAV vektörü) CLN3 ve CLN6 için klinik deneme aşamasındadır. Kök hücre tedavisi de araştırma aşamasındadır. CLN2’de semptom öncesi tedavinin etkinliği gösterilmiş olup, yenidoğan taramasının başlatılmasına yönelik tartışmalar devam etmektedir6). Şu anda CLN2 dışında kesin bir tedavi bulunmamakta olup, araştırmaların ilerlemesi beklenmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
- Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812.
- Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
- Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
- Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
- Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
- Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
- Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
- Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
- Kasapkara CS, Ceylan AC, Yilmaz D, et al. CLN3-associated NCL case with a preliminary diagnosis of Niemann Pick type C. Mol Syndromol. 2023;14:30-34.
- Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.