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视网膜与玻璃体

巴顿病（神经元蜡样脂褐质沉积症）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 巴顿病是什么

Section titled “1. 巴顿病是什么”

巴顿病是神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronal ceroid lipofuscinosis; NCL）的俗称。以英国儿科医生Frederick E. Batten的名字命名。这是一组以溶酶体内脂色素（蜡样脂褐质）蓄积为特征的遗传性神经退行性疾病的总称，目前已鉴定出约30个致病基因11)。其中主要病型根据13至14个基因进行分类3)。

患病率约为每10万出生人口1人。美国发病率为1.6～2.4/10万人，欧洲为2～7/10万人1)。欧美各型别频率中，CLN3最高占22.6%，其次为CLN2占21.2%，CLN1占19.6%1)。日本全国调查确认了27例患者。

由CLN3突变引起的青少年型（狭义上的巴顿病）最为常见，是儿童期最常见的神经退行性疾病之一。成人发病型（ANCL；Kufs病）约占NCL突变的5%5)。继Usher综合征之后，是综合征性视网膜色素变性的第二大常见原因。症状非同步出现，并终身进展11)。

遗传方式基本为常染色体隐性遗传，但CLN4（DNAJC5突变）为常染色体显性遗传3)。

CLN1型

发病年龄：出生后8个月以后

致病基因：PPT1（棕榈酰蛋白硫酯酶1）

主要特征：小头畸形、癫痫、精神运动倒退、视力障碍依次出现1)

CLN2型

发病年龄：2～4岁

致病基因：TPP1（三肽基肽酶1）

主要特征：以无热性惊厥、语言发育迟缓为先兆。唯一获批的ERT（塞利普酶α）6)

CLN3型（青少年型）

发病年龄：5～10岁

致病基因：CLN3（巴顿蛋白）

主要特征：首发症状为快速视力下降。最常见的类型

成人型（ANCL）

发病年龄：成年期

致病基因：CLN4、CLN5等多种

主要特征：难治性癫痫、认知下降、运动障碍三联征。视力通常正常4)

Q 巴顿病会遗传吗？应该接受检查吗？
A

遗传方式为常染色体隐性遗传（仅CLN4为常染色体显性遗传）3)。如果家族中有患者，建议接受遗传咨询。携带者检测也可通过基因检测进行。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

根据类型不同，首发症状各异。CLN3型以视力下降为先，其他类型则以癫痫和发育倒退为主。

  • CLN3（青少年型）：快速的中心视力下降是最初的征兆，始于6.4～6.6岁左右。多在5.5～8.5岁就诊眼科。从初诊到确诊平均需要2.9年。
  • CLN2：2～4岁出现无热性惊厥，语言发育迟缓先于其他症状6)。
  • CLN1：出生8个月后出现小头畸形、癫痫、精神运动倒退、视力障碍1)。
  • 成人型（ANCL）：难治性癫痫、认知功能下降、运动障碍为三大主要症状，通常视力保留4)。
  • 畏光：是早期出现的症状之一11)。
Q 孩子的视力下降有可能是巴顿病吗？
A

CLN3型以5～9岁进行性中心视力下降为首发症状。通过视网膜电图和OCT确认视网膜变性，对于原因不明的小儿进行性视力下降，应作为遗传性视网膜营养不良进行详细检查。已知平均诊断延迟为2.9年，因此早期就诊专科医生非常重要。

临床所见

Section titled “临床所见”

90%以上可见杆锥型视网膜营养不良（rod-cone IRD）11)。

早期眼部表现

黄斑部变化：斑状变化、牛眼样黄斑病变是CLN3的特征

视网膜电图异常：暗适应振幅显著降低、b/a波比值下降（负波型ERG）

畏光：早期即可自觉11)

进展期眼部表现

视网膜色素变性：骨细胞样色素沉着、视网膜动脉细窄

视神经萎缩：视盘苍白（CLN22)、CLN143)）

OCT表现：光感受器层变薄或消失（CLN11)、CLN77)）

各类型的特征性表现如下所示。

  • CLN1（日本兄妹病例）：OCT显示明显的视网膜变薄1)。
  • CLN2：视神经萎缩、视网膜色素变性、视网膜电图平坦化2)。
  • CLN5：锥体营养不良。视力下降至右眼0.1～1，左眼0.059)。
  • CLN7（MFSD8突变）：OCT显示光感受器丧失。视力从20/320进展至20/6507)。
  • CLN14（KCTD7突变）：低色素眼底、轻度颞侧视盘苍白3)。
  • CLN3的MRI：幕上皮质灰质以每年4.6±0.2%的速度减少8)。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

NCL由14种基因突变导致溶酶体功能障碍引起3)。各型的致病基因和发病年龄如下所示。

各型的基因和发病时间总结如下。

型基因发病年龄
CLN1PPT1婴儿期（8个月起）
CLN2TPP1幼儿期（2~4岁）
CLN3CLN3学龄期（5-10岁）
CLN4DNAJC5成年期
CLN5CLN5迟发型婴儿至成人
CLN7MFSD8迟发型婴儿期
CLN14KCTD7婴儿期

各类型的分子功能如下所示。

  • CLN1（PPT1）：棕榈酰蛋白硫酯酶1缺乏。导致线粒体功能障碍和异常自噬1)。
  • CLN2（TPP1）：三肽基肽酶1缺乏。超过50%的患者存在c.509-1G>A/c.622C>T热点突变6)。
  • CLN3：编码battenin蛋白（调节高尔基体后运输）。最常见的突变是1.02 kb的缺失11)。
  • CLN4（DNAJC5）：编码突触前蛋白CSPα，常染色体显性遗传4)。突变CSPα的聚集导致脂褐素沉积。
  • CLN5：多见于晚发婴儿型，成人发病罕见5)。
  • CLN7（MFSD8）：溶酶体膜转运蛋白。同义突变可能导致剪接异常7)。
  • CLN14（KCTD7）：编码钾离子通道四聚化结构域蛋白7，损害cullin-3介导的泛素蛋白酶体系统3)。

遗传方式原则上为常染色体隐性遗传，但仅CLN4为常染色体显性遗传3)4)。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

基因检测是主流方法，分子诊断是金标准3)。诊断延迟平均超过2.9年是一个问题，鉴别诊断包括锥体杆体营养不良、斯塔加特病、视神经病变等。成人型（ANCL）的误诊率超过1/34)。

主要诊断方法总结如下。

检查主要对象类型特征性所见
酶活性测定CLN1, CLN2PPT1·TPP1活性降低
基因检测（WES）所有类型致病突变鉴定
电子显微镜CLN1、CLN5等GRODs、指纹状体、曲线状体
MRICLN3皮质灰质萎缩
视网膜电图全型振幅显著降低·负波型

各项检查的详细内容如下所示。

  • 酶活性测定：CLN1测定PPT1活性，CLN2测定TPP1活性1)2)。CLN2病例报告中TPP1活性显著降低至5.4 nmol/mg protein/h（正常值390.07±118.5）2)。
  • 全外显子组测序（WES）：对原因不明的病例尤其有用3)10)。
  • 电镜所见：CLN1和CLN5可见GRODs（颗粒状嗜锇性沉积物）1)5)。CLN2以指纹状体为特征，CLN3以混合型为特征。
  • CLN3的MRI：幕上皮质灰质以每年4.6±0.2%的速度萎缩，是敏感的影像生物标志物8)。
  • VEP：CLN2患者可能出现巨大电位6)。
  • CLN2 CRS（临床评估评分）：由运动、语言、癫痫、视觉4个领域组成。用于评估治疗效果6)。
  • LysoSM-509：CLN3患者也可能像尼曼-匹克病C型一样升高（812 nmol/L，正常值1~33），因此鉴别这两种疾病需要额外的基因检测10)。
Q 可以通过哪些检查来诊断？
A

基因检测（包括全外显子组分析）是主流方法3)。对于CLN1型，PPT1酶活性测定；对于CLN2型，TPP1酶活性测定也有用1)2)。视网膜电图、OCT和MRI有助于辅助诊断。成人发病病例常被误诊为自身免疫性脑炎或正常压力脑积水4)，对于原因不明的进行性神经和视觉障碍，将NCL纳入鉴别诊断很重要。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

包括CLN3型在内的许多类型，尚无能够停止或逆转症状的根本性治疗方法，主要以对症治疗为主。

对症治疗

Section titled “对症治疗”
  • 抗癫痫药物：使用丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦4)。
  • 肌张力障碍：有报道使用A型肉毒毒素（80-120单位）治疗5)。
  • 帕金森综合征：有病例显示左旋多巴/苄丝肼200/50mg每日3次可轻度改善9)。
  • 吡拉西坦：有报道对癫痫发作和共济失调有效4)。
  • 进展期支持治疗：进行物理治疗、作业治疗、言语治疗、胃造口营养。

酶替代疗法（仅CLN2）

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塞利普酶α（cerliponase alfa）是2017年获批的唯一针对CLN2（TPP1缺乏症）的根治性药物。每两周脑室内注射300 mg6)。

一项24例患者的临床试验显示，CLN2 CRS（运动-语言评分）48周下降量为0.38±0.10分，与历史对照组的2.06±0.15分相比显著抑制6)。发病前给药的患者在2年后仍维持CRS最高分6)。

对于进展期CLN2患者也可安全给药，有报告称给药后癫痫发作频率从每4周5.5次改善至每4周3.4次2)。

但是，塞利波那酶α虽可分布于脑脊液，但无法到达视网膜，因此视觉障碍不会改善6)。

对症治疗

抗癫痫药物：丙戊酸、拉莫三嗪等4)

肌张力障碍：A型肉毒毒素（80～120单位）5)

支持治疗：物理治疗·胃造口营养

酶替代疗法

适用对象：仅CLN2（TPP1缺乏症）

药物：塞利普酶α 300 mg

给药方法：每2周脑室内给药6)

注意：对视网膜无效6)

研究阶段

基因治疗（AAV）：CLN3、CLN6正在进行临床试验

干细胞治疗：研究阶段

新生儿筛查：正在探讨引入可能性6)

Q 塞利普酶α可用于所有巴顿病吗？
A

仅批准用于CLN2（TPP1缺乏型）。由于是脑室内给药，对视网膜无效，视力障碍不会改善6)。CLN3和CLN6的基因治疗（AAV）临床试验正在进行中，但尚未确立为标准治疗。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

NCL是一组溶酶体贮积症，但不同亚型的分子机制不同。

  • CLN1（PPT1缺乏）：导致异常自噬和线粒体功能障碍1)。PPT1缺乏的神经元对线粒体呼吸链复合体I抑制敏感1)。CLN1患者来源的成纤维细胞中ATP合成酶、复合体II、III、IV活性降低已被证实1)。
  • CLN4（DNAJC5/CSPα）：棕榈酰化诱导的突变CSPα聚集导致脂褐素积累4)。
  • CLN5缺乏：导致SNCA（α-突触核蛋白）上调，提示与帕金森病的病理关联9)。ATP13A2突变（CLN12）也称为Kufor-Rakeb综合征，与CLN5存在功能重叠9)。
  • CLN7（MFSD8）：作为溶酶体膜转运蛋白，同义突变导致mRNA剪接异常，引起功能丧失7)。
  • CLN14（KCTD7）：损害cullin-3介导的泛素蛋白酶体系统，导致未分解物质积累3)。
  • CLN3（battenin）：编码调节高尔基体后运输的蛋白，光传导蛋白的运输障碍导致光感受器变性11)。也有指出与BBSome（巴德-比德尔综合征相关复合体）功能相似11)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

基因治疗（AAV）

Section titled “基因治疗（AAV）”

针对CLN3和CLN6的AAV载体基因治疗正处于临床试验阶段。由于CLN2的cerliponase alfa在症状前治疗中显示出延迟症状发作的效果6)，症状前筛查和早期治疗的重要性正受到关注。

新生儿筛查的可能性

Section titled “新生儿筛查的可能性”

基于CLN2发病前治疗的有效性，正在探讨将其纳入新生儿筛查6)。如何建立基础设施以最大化早期诊断和治疗干预的窗口期仍是一个挑战。

生物标志物研究

Section titled “生物标志物研究”

Hochstein等人（2022）通过对CLN3患者进行纵向MRI观察，发现幕上皮质灰质体积每年减少4.6±0.2%，并报告了其作为可用于评估治疗效果的敏感影像生物标志物的实用性8)。

LysoSM-509已被证明具有作为NCL诊断生物标志物的潜力，在CLN3中也有升高（812 nmol/L）的报道10)。但需进行额外的基因检测以与尼曼-匹克病C型鉴别。

剪接突变的分子矫正方法

Section titled “剪接突变的分子矫正方法”

通过阐明MFSD8（CLN7）同义突变导致剪接异常的机制，基于反义寡核苷酸等的分子矫正方法的基础正在形成7)。

Q 未来有治疗方法吗？
A

基因治疗（AAV载体）针对CLN3和CLN6已进入临床试验阶段。干细胞治疗也处于研究阶段。对于CLN2，已显示发病前治疗的有效性，新生儿筛查引入的讨论也在进行中6)。目前除CLN2型外尚无根本性治疗方法，期待研究的进展。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated