La maladie de Batten est le nom courant de la céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN). Elle a été nommée d’après le pédiatre britannique Frederick E. Batten. Il s’agit d’un groupe de maladies neurodégénératives héréditaires caractérisées par l’accumulation de lipopigments (céroïde-lipofuscine) dans les lysosomes, et environ 30 gènes responsables ont été identifiés11). Les principaux types sont classés selon 13 à 14 gènes3).
La prévalence est d’environ 1 pour 100 000 naissances. L’incidence aux États-Unis est de 1,6 à 2,4 pour 100 000, et en Europe de 2 à 7 pour 100 0001). En Europe et aux États-Unis, la fréquence par type est la plus élevée pour CLN3 (22,6 %), suivie de CLN2 (21,2 %) et CLN1 (19,6 %)1). Au Japon, 27 cas ont été confirmés par une enquête nationale.
La forme juvénile due à une mutation de CLN3 (maladie de Batten au sens strict) est la plus fréquente et est considérée comme l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes chez l’enfant. La forme adulte (ANCL ; maladie de Kufs) représente environ 5 % des mutations NCL5). C’est la deuxième cause la plus fréquente de rétinite pigmentaire syndromique après le syndrome d’Usher. Les symptômes apparaissent de manière asynchrone et progressent tout au long de la vie11).
Le mode de transmission est principalement autosomique récessif, mais seul CLN4 (mutation DNAJC5) est autosomique dominant3).
Type CLN1
Âge d’apparition : à partir de 8 mois après la naissance
Gène responsable : PPT1 (palmitoyl-protéine thioestérase 1)
Principales caractéristiques : microcéphalie, épilepsie, régression psychomotrice et troubles visuels apparaissent successivement1)
Type CLN2
Âge d’apparition : 2 à 4 ans
Gène causal : TPP1 (tripeptidyl peptidase 1)
Principales caractéristiques : convulsions non fébriles et retard de langage précoces. Seule l’ERT (cérliponase alfa) est approuvée6)
Type CLN3 (juvénile)
Âge d’apparition : 5 à 10 ans
Gène causal : CLN3 (batténine)
Principales caractéristiques : baisse rapide de la vision comme premier symptôme. Type le plus fréquent.
Adulte (ANCL)
Âge d’apparition : Âge adulte
Gène responsable : CLN4, CLN5, etc.
Principales caractéristiques : Triade de convulsions réfractaires, déclin cognitif et troubles moteurs. La vision est généralement normale4)
Le mode de transmission est autosomique récessif (sauf CLN4 qui est autosomique dominant)3). Un conseil génétique est recommandé en cas d’antécédents familiaux. Un test de dépistage de porteur est possible par analyse génétique.
Les symptômes initiaux varient selon le type. Dans le CLN3, la baisse de l’acuité visuelle est précoce, tandis que dans les autres types, l’épilepsie et la régression du développement prédominent.
Dans le type CLN3, une baisse progressive de l’acuité visuelle centrale entre 5 et 9 ans est le premier symptôme. L’électrorétinogramme et l’OCT confirment la dégénérescence rétinienne. En cas de baisse de vision progressive inexpliquée chez l’enfant, un examen approfondi pour une dystrophie rétinienne héréditaire est nécessaire. Un retard diagnostique moyen de 2,9 ans est connu, d’où l’importance d’une consultation précoce chez un spécialiste.
Plus de 90 % des cas présentent une dystrophie rétinienne de type cône-bâtonnet (rod-cone IRD) 11).
Signes oculaires précoces
Modifications maculaires : modifications en taches, maculopathie en œil de bœuf caractéristique de CLN3
Anomalies électrorétinographiques : réduction marquée de l’amplitude en vision scotopique, rapport b/a diminué (ERG de type négatif)
Photophobie : ressentie dès le début 11)
Signes oculaires avancés
Rétinite pigmentaire : dépôts pigmentaires en spicules osseux, rétrécissement des artères rétiniennes
Atrophie optique : pâleur papillaire (CLN22), CLN143))
Résultats OCT : amincissement ou disparition de la couche des photorécepteurs (CLN11), CLN77))
Les résultats caractéristiques par type sont présentés ci-dessous.
Les NCL sont causées par un dysfonctionnement lysosomal dû à des mutations dans 14 gènes3). Les gènes responsables et l’âge d’apparition de chaque type sont présentés ci-dessous.
Les gènes et l’âge d’apparition de chaque type sont résumés.
| Type | Gène | Âge d’apparition |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Nourrisson (à partir de 8 mois) |
| CLN2 | TPP1 | Petite enfance (2-4 ans) |
| CLN3 | CLN3 | Âge scolaire (5-10 ans) |
| CLN4 | DNAJC5 | Âge adulte |
| CLN5 | CLN5 | Forme tardive infantile à adulte |
| CLN7 | MFSD8 | Enfance tardive |
| CLN14 | KCTD7 | Petite enfance |
Les fonctions moléculaires de chaque type sont présentées ci-dessous.
Le mode de transmission est généralement autosomique récessif, mais seul le CLN4 est autosomique dominant 3)4).
Les tests génétiques sont la méthode principale, et le diagnostic moléculaire est l’étalon-or 3). Le retard diagnostique moyen dépasse 2,9 ans, ce qui constitue un défi. Le diagnostic différentiel inclut la dystrophie des cônes et bâtonnets, la maladie de Stargardt et les neuropathies optiques. Le taux d’erreur diagnostique pour la forme adulte (ANCL) dépasse un tiers 4).
Les principales méthodes diagnostiques sont résumées ci-dessous.
| Examen | Type principal ciblé | Résultats caractéristiques |
|---|---|---|
| Mesure de l’activité enzymatique | CLN1, CLN2 | Diminution de l’activité PPT1/TPP1 |
| Test génétique (WES) | Tous types | Identification de la mutation causale |
| Microscopie électronique | CLN1, CLN5, etc. | GRODs, empreintes digitales, corps curvilignes |
| IRM | CLN3 | Atrophie corticale grise |
| Électrorétinogramme | Tous types | Amplitude fortement réduite, type négatif |
Les détails de chaque examen sont présentés ci-dessous.
Les tests génétiques (y compris le séquençage complet de l’exome) sont la méthode principale 3). Pour la CLN1, la mesure de l’activité enzymatique de la PPT1, et pour la CLN2, celle de la TPP1, est également utile 1)2). L’électrorétinographie, l’OCT et l’IRM aident au diagnostic complémentaire. Chez les patients adultes, des erreurs de diagnostic avec une encéphalite auto-immune ou une hydrocéphalie à pression normale sont fréquentes 4) ; il est important d’inclure la NCL dans le diagnostic différentiel en cas de troubles neurologiques et visuels progressifs inexpliqués.
Pour de nombreux types, y compris la CLN3, il n’existe pas de traitement curatif permettant d’arrêter ou d’inverser les symptômes ; le traitement est principalement symptomatique.
Le cerliponase alfa est le seul traitement curatif approuvé en 2017 pour la CLN2 (déficit en TPP1). Il est administré par voie intraventriculaire à la dose de 300 mg toutes les deux semaines6).
Dans un essai clinique portant sur 24 patients, la diminution du score CRS (moteur et langagier) à 48 semaines était de 0,38±0,10 point, significativement inférieure à celle du groupe témoin historique (2,06±0,15 point)6). Chez les patients traités avant l’apparition des symptômes, le score CRS maximal était maintenu après 2 ans6).
Le traitement peut être administré en toute sécurité même aux stades avancés de la CLN2, avec une réduction rapportée de la fréquence des crises de 5,5 à 3,4 épisodes par 4 semaines2).
Cependant, le cerliponase alfa se distribue dans le liquide céphalorachidien mais n’atteint pas la rétine, donc les troubles visuels ne s’améliorent pas6).
Traitement symptomatique
Antiépileptiques : acide valproïque, lamotrigine, etc. 4)
Dystonie : toxine botulique de type A (80 à 120 unités) 5)
Soins de soutien : physiothérapie, alimentation par gastrostomie
Traitement enzymatique substitutif
Indication : CLN2 (déficit en TPP1) uniquement
Médicament : cérliponase alfa 300 mg
Mode d’administration : administration intraventriculaire toutes les deux semaines6)
Attention : aucun effet sur la rétine6)
Stade de la recherche
Thérapie génique (AAV) : essais cliniques en cours pour CLN3 et CLN6
Thérapie par cellules souches : stade de recherche
Dépistage néonatal : faisabilité en cours d’évaluation6)
Approuvé uniquement pour la CLN2 (déficit en TPP1). En raison de l’administration intraventriculaire, il n’y a aucun effet sur la rétine et la déficience visuelle ne s’améliore pas6). Pour CLN3 et CLN6, des essais cliniques de thérapie génique (AAV) sont en cours, mais ils ne sont pas encore établis comme traitement standard.
Les NCL sont un groupe de maladies de surcharge lysosomale, mais les mécanismes moléculaires diffèrent selon le type.
La thérapie génique par vecteur AAV ciblant CLN3 et CLN6 est en phase d’essai clinique. Étant donné que la cérliponase alfa pour CLN2 a montré un effet de retardement de l’apparition des symptômes lorsqu’elle est administrée avant l’apparition des symptômes6), l’importance du dépistage pré-symptomatique et du traitement précoce est soulignée.
Compte tenu de l’efficacité du traitement pré-symptomatique pour CLN2, l’introduction du dépistage néonatal est à l’étude6). La mise en place d’une infrastructure pour maximiser la fenêtre de diagnostic précoce et d’intervention thérapeutique constitue un défi.
Hochstein et al. (2022) ont montré, par observation longitudinale par IRM de patients atteints de CLN3, que le volume de la matière grise corticale supratentorielle diminuait de 4,6 ± 0,2 % par an, et ont rapporté son utilité en tant que biomarqueur d’imagerie très sensible pouvant être utilisé pour évaluer l’efficacité du traitement 8).
LysoSM-509 a montré un potentiel en tant que biomarqueur diagnostique pour les NCL, et il a été rapporté qu’il est également élevé (812 nmol/L) dans CLN310). Cependant, des tests génétiques supplémentaires sont nécessaires pour le distinguer de la maladie de Niemann-Pick C.
L’élucidation du mécanisme par lequel une mutation synonyme de MFSD8 (CLN7) provoque une anomalie d’épissage jette les bases d’une approche de correction moléculaire utilisant des oligonucléotides antisens 7).
La thérapie génique (vecteur AAV) est en phase d’essai clinique pour CLN3 et CLN6. La thérapie par cellules souches est également en phase de recherche. Pour CLN2, l’efficacité du traitement pré-symptomatique a été démontrée, et l’introduction du dépistage néonatal est en discussion 6). Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif en dehors du type CLN2, et les progrès de la recherche sont attendus.
