Penyakit Batten (Lipofuscinosis Seroid Neuronal)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Penyakit Batten (NCL) adalah sekelompok penyakit neurodegeneratif herediter yang ditandai dengan akumulasi lipopigmen di lisosom, dengan sekitar 14 gen penyebab telah diidentifikasi.
• Tipe juvenil akibat mutasi CLN3 adalah yang paling umum, dan merupakan salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi pada masa kanak-kanak.
• Secara oftalmologis, penurunan penglihatan progresif (pada CLN3 berkembang cepat sejak usia sekitar 6 tahun) sering menjadi gejala awal, dan distrofi retina tipe batang-kerucut ditemukan pada lebih dari 90% kasus.
• Epilepsi, penurunan kognitif, dan gangguan motorik kemudian muncul, dan sering menyebabkan kematian sebelum usia pertengahan 20-an.
• Hanya untuk CLN2 (defisiensi TPP1) terapi penggantian enzim (cerliponase alfa) yang diberikan secara intraventrikular telah disetujui.
• Pewarisan bersifat autosomal resesif (hanya CLN4 autosomal dominan), dan konseling genetik dianjurkan jika ada anggota keluarga yang menderita penyakit ini.
• Terapi gen (AAV) sedang dalam uji klinis untuk CLN3 dan CLN6.

1. Apa itu Penyakit Batten?

Penyakit Batten adalah nama umum untuk neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL). Dinamai berdasarkan dokter anak Inggris Frederick E. Batten. Ini adalah sekelompok penyakit neurodegeneratif herediter yang ditandai dengan akumulasi lipopigmen (ceroid lipofuscin) di dalam lisosom, dengan sekitar 30 gen penyebab telah diidentifikasi ¹¹⁾. Tipe utama diklasifikasikan berdasarkan 13-14 gen ³⁾.

Prevalensi diperkirakan sekitar 1 per 100.000 kelahiran. Insiden di AS adalah 1,6-2,4 per 100.000, dan di Eropa 2-7 per 100.000 ¹⁾. Di negara Barat, frekuensi tipe tertinggi adalah CLN3 sebesar 22,6%, diikuti CLN2 21,2%, dan CLN1 19,6% ¹⁾. Di Jepang, 27 kasus telah dikonfirmasi melalui survei nasional.

Tipe juvenil akibat mutasi CLN3 (penyakit Batten dalam arti sempit) adalah yang paling umum dan dianggap sebagai salah satu penyakit neurodegeneratif paling umum pada masa kanak-kanak. Tipe onset dewasa (ANCL; penyakit Kufs) mencakup sekitar 5% mutasi NCL ⁵⁾. Ini adalah penyebab kedua paling umum dari retinitis pigmentosa sindromik setelah sindrom Usher. Gejala muncul secara asinkron dan berkembang sepanjang hidup ¹¹⁾.

Pola pewarisan dasar adalah autosomal resesif, kecuali CLN4 (mutasi DNAJC5) yang bersifat autosomal dominan ³⁾.

Tipe CLN1

Usia onset: Setelah 8 bulan kehidupan

Gen penyebab: PPT1 (Palmitoyl protein thioesterase 1)

Ciri utama: Mikrosefali, epilepsi, regresi psikomotor, gangguan penglihatan muncul secara berurutan¹⁾

Tipe CLN2

Usia onset: 2-4 tahun

Gen penyebab: TPP1 (tripeptidil peptidase 1)

Ciri utama: Kejang tanpa demam dan keterlambatan bicara mendahului. Satu-satunya terapi yang disetujui adalah ERT (cerliponase alfa) ⁶⁾

Tipe CLN3 (tipe juvenil)

Usia onset: 5–10 tahun

Gen penyebab: CLN3 (battenin)

Ciri utama: Penurunan penglihatan cepat sebagai gejala awal. Tipe yang paling sering terjadi.

Tipe dewasa (ANCL)

Usia onset: Dewasa

Gen penyebab: CLN4, CLN5, dan lainnya

Ciri utama: Trias epilepsi refrakter, penurunan kognitif, dan gangguan gerakan. Penglihatan biasanya normal⁴⁾

Q Apakah penyakit Batten bersifat genetik? Haruskah saya menjalani tes?

A

Pola pewarisan adalah autosomal resesif (kecuali CLN4 yang autosomal dominan)³⁾. Jika ada anggota keluarga yang menderita, konseling genetik dianjurkan. Tes pembawa juga dapat dilakukan melalui tes genetik.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala awal bervariasi tergantung tipe. Pada CLN3, penurunan penglihatan mendahului, sedangkan pada tipe lain, kejang dan regresi perkembangan mendominasi.

• CLN3 (tipe juvenil): Penurunan tajam penglihatan sentral yang cepat adalah tanda pertama, dimulai sekitar usia 6,4–6,6 tahun. Kunjungan ke dokter mata sering terjadi pada usia 5,5–8,5 tahun. Rata-rata waktu dari kunjungan pertama hingga diagnosis definitif adalah 2,9 tahun.
• CLN2: Kejang tanpa demam dimulai pada usia 2–4 tahun, didahului oleh keterlambatan bicara ⁶⁾.
• CLN1: Mikrosefali, kejang, regresi psikomotor, dan gangguan penglihatan muncul setelah usia 8 bulan ¹⁾.
• Tipe dewasa (ANCL): Epilepsi refrakter, penurunan kognitif, dan gangguan motorik adalah tiga gejala utama, dan penglihatan biasanya tetap terjaga⁴⁾.
• Fotofobia: Merupakan salah satu gejala yang muncul sejak awal¹¹⁾.

Q Apakah penurunan penglihatan pada anak mungkin disebabkan oleh penyakit Batten?

A

Pada tipe CLN3, penurunan penglihatan sentral progresif pada usia 5–9 tahun merupakan gejala awal. Degenerasi retina dikonfirmasi dengan elektroretinografi dan OCT, dan penurunan penglihatan progresif pada anak yang tidak diketahui penyebabnya diperiksa sebagai distrofi retina herediter. Rata-rata keterlambatan diagnosis adalah 2,9 tahun, sehingga kunjungan dini ke dokter spesialis sangat penting.

Temuan Klinis

Lebih dari 90% kasus menunjukkan distrofi retina batang-kerucut (rod-cone IRD)¹¹⁾.

Temuan Mata Awal

Perubahan Makula: Perubahan makula, makulopati bull’s eye khas pada CLN3

Kelainan Elektroretinogram: Amplitudo skotopik sangat menurun, rasio b/a menurun (ERG tipe negatif)

Fotofobia: Dirasakan sejak awal ¹¹⁾

Temuan Mata Lanjut

Retinitis Pigmentosa: Deposit pigmen seperti duri tulang, penipisan arteri retina

Atrofi saraf optik: Papil pucat (CLN2²⁾, CLN14³⁾)

Temuan OCT: Penipisan dan hilangnya lapisan fotoreseptor (CLN1¹⁾, CLN7⁷⁾)

Temuan khas berdasarkan tipe ditunjukkan di bawah ini.

• CLN1 (kasus saudara kandung Jepang): OCT menunjukkan penipisan retina yang nyata¹⁾.
• CLN2: Atrofi saraf optik, retinitis pigmentosa, elektroretinogram datar²⁾.
• CLN5: Distrofi kerucut. Ketajaman penglihatan menurun hingga 0,1-1 di mata kanan dan 0,05 di mata kiri⁹⁾.
• CLN7 (mutasi MFSD8) : Kehilangan fotoreseptor pada OCT. Penglihatan progresif dari 20/320 menjadi 20/650 ⁷⁾.
• CLN14 (mutasi KCTD7) : Fundus hipopigmentasi dan pucat ringan pada diskus optikus temporal ³⁾.
• MRI CLN3 : Korteks serebral supratentorial menyusut dengan laju 4,6±0,2% per tahun ⁸⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

NCL disebabkan oleh disfungsi lisosom akibat mutasi pada 14 gen ³⁾. Gen penyebab dan usia onset setiap tipe ditunjukkan di bawah.

Ringkasan gen dan waktu onset setiap tipe.

Tipe	Gen	Usia onset
CLN1	PPT1	Masa bayi (8 bulan~)
CLN2	TPP1	Masa kanak-kanak awal (2-4 tahun)
CLN3	CLN3	Usia sekolah (5-10 tahun)
CLN4	DNAJC5	Dewasa
CLN5	CLN5	Anak akhir hingga dewasa
CLN7	MFSD8	Bayi akhir
CLN14	KCTD7	Balita

Fungsi molekuler masing-masing tipe ditunjukkan di bawah ini.

• CLN1 (PPT1): Defisiensi palmitoyl protein thioesterase 1. Menyebabkan disfungsi mitokondria dan autophagy abnormal¹⁾.
• CLN2 (TPP1): Defisiensi tripeptidyl peptidase 1. Lebih dari 50% kasus memiliki mutasi hotspot c.509-1G>A/c.622C>T⁶⁾.
• CLN3: Mengkode protein battenin (mengatur transpor pasca-Golgi). Mutasi paling umum adalah delesi 1,02 kb¹¹⁾.
• CLN4 (DNAJC5): Mengkode protein presinaptik CSPα, diwariskan secara autosomal dominan⁴⁾. Agregasi CSPα mutan menyebabkan akumulasi lipofuscin.
• CLN5: Sering terjadi pada masa kanak-kanak lanjut, jarang onset dewasa⁵⁾.
• CLN7 (MFSD8): Transporter membran lisosom. Mutasi sinonim dapat menyebabkan kelainan penyambungan ⁷⁾.
• CLN14 (KCTD7): Mengkode protein domain tetramerisasi saluran kalium 7, mengganggu sistem ubiquitin-proteasome yang dimediasi cullin-3 ³⁾.

Pola pewarisan umumnya autosomal resesif, kecuali CLN4 yang autosomal dominan ³⁾⁴⁾.

Tentang konseling genetik

Penyakit Batten adalah penyakit genetik. Jika ada anggota keluarga yang menderita, kami merekomendasikan konsultasi konseling genetik. Tes genetik untuk mengetahui apakah Anda pembawa (carrier) juga tersedia. Silakan berkonsultasi dengan dokter spesialis atau konselor genetik.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Tes genetik adalah yang utama, dan diagnosis molekuler adalah standar emas ³⁾. Keterlambatan diagnosis rata-rata lebih dari 2,9 tahun menjadi tantangan, dan diagnosis banding meliputi distrofi kerucut batang, penyakit Stargardt, dan neuropati optik. Tingkat kesalahan diagnosis tipe dewasa (ANCL) mencapai lebih dari sepertiga ⁴⁾.

Metode diagnosis utama dirangkum di bawah ini.

Pemeriksaan	Tipe target utama	Temuan khas
Pengukuran aktivitas enzim	CLN1, CLN2	Penurunan aktivitas PPT1 dan TPP1
Tes genetik (WES)	Semua tipe	Identifikasi mutasi penyebab
Mikroskop elektron	CLN1, CLN5, dll.	GRODs, badan sidik jari, badan kurvilinear
MRI	CLN3	Atrofi korteks serebral
Elektroretinogram	Semua tipe	Amplitudo sangat menurun / tipe negatif

Rincian setiap pemeriksaan ditunjukkan di bawah ini.

• Pengukuran aktivitas enzim: Pada CLN1, aktivitas PPT1 diukur; pada CLN2, aktivitas TPP1 diukur¹⁾²⁾. Dalam laporan kasus CLN2, aktivitas TPP1 menurun drastis menjadi 5,4 nmol/mg protein/jam (normal 390,07±118,5)²⁾.
• Analisis eksom utuh (WES): Sangat berguna pada kasus yang tidak diketahui penyebabnya³⁾¹⁰⁾.
• Temuan mikroskop elektron: Pada CLN1 dan CLN5, ditemukan GRODs (deposit granular osmiofilik)¹⁾⁵⁾. Pada CLN2, ditemukan badan seperti sidik jari; pada CLN3, tipe campuran bersifat khas.
• MRI pada CLN3: Korteks serebral supratentorial mengalami atrofi dengan kecepatan 4,6±0,2% per tahun, menjadi biomarker pencitraan yang sensitif⁸⁾.
• VEP: Pada CLN2, kadang-kadang menunjukkan potensial raksasa⁶⁾.
• Skor CRS CLN2 (Skor Penilaian Klinis): terdiri dari 4 domain: motorik, bahasa, epilepsi, dan penglihatan. Digunakan untuk menilai efektivitas pengobatan⁶⁾.
• LysoSM-509: dapat meningkat pada CLN3 juga, mirip dengan penyakit Niemann-Pick tipe C (812 nmol/L, normal 1-33), sehingga diperlukan tes genetik tambahan untuk membedakan kedua penyakit¹⁰⁾.

Q Pemeriksaan apa yang dapat digunakan untuk diagnosis?

A

Tes genetik (termasuk analisis eksom lengkap) adalah metode utama³⁾. Pada CLN1, pengukuran aktivitas enzim PPT1, dan pada CLN2, pengukuran aktivitas TPP1 juga berguna¹⁾²⁾. Elektroretinografi, OCT, dan MRI membantu diagnosis tambahan. Pada kasus onset dewasa, sering salah didiagnosis sebagai ensefalitis autoimun atau hidrosefalus tekanan normal⁴⁾, dan penting untuk mempertimbangkan NCL dalam diagnosis banding gangguan neurologis dan visual progresif yang tidak diketahui penyebabnya.

5. Metode Pengobatan Standar

Pada banyak tipe termasuk CLN3, tidak ada pengobatan kuratif yang menghentikan atau membalikkan gejala, dan pengobatan berfokus pada terapi simtomatik.

Terapi Simtomatik

• Obat antiepilepsi: Asam valproat, karbamazepin, lamotrigin, levetirasetam digunakan⁴⁾.
• Distonia: Pemberian toksin botulinum tipe A (80-120 unit) telah dilaporkan⁵⁾.
• Parkinsonisme: Terdapat kasus yang membaik ringan dengan pemberian levodopa/benserazide 200/50 mg 3 kali sehari⁹⁾.
• Piracetam: Dilaporkan efektif untuk kejang dan ataksia⁴⁾.
• Perawatan suportif stadium lanjut: Fisioterapi, terapi okupasi, terapi wicara, dan nutrisi melalui gastrostomi.

Terapi Penggantian Enzim (khusus CLN2)

Cerliponase alfa adalah satu-satunya terapi kuratif yang disetujui untuk CLN2 (defisiensi TPP1) sejak 2017. Diberikan 300 mg secara intraventrikular setiap 2 minggu⁶⁾.

Dalam uji klinis pada 24 pasien, penurunan skor CLN2 CRS (motorik dan bahasa) pada 48 minggu adalah 0,38±0,10 poin, secara signifikan lebih rendah dibandingkan kontrol historis 2,06±0,15 poin⁶⁾. Pada kasus pemberian sebelum onset, skor CRS tertinggi tetap dipertahankan setelah 2 tahun⁶⁾.

Pemberian aman bahkan pada CLN2 stadium lanjut, dan dilaporkan frekuensi kejang membaik dari 5,5 kali/4 minggu menjadi 3,4 kali/4 minggu setelah pemberian²⁾.

Namun, cerliponase alfa terdistribusi ke cairan serebrospinal tetapi tidak mencapai retina, sehingga gangguan penglihatan tidak membaik⁶⁾.

Terapi Simtomatik

Obat antiepilepsi: asam valproat, lamotrigin, dll. ⁴⁾

Distonia: toksin botulinum tipe A (80-120 unit) ⁵⁾

Terapi suportif: fisioterapi, nutrisi melalui gastrostomi

Terapi Penggantian Enzim

Indikasi: hanya CLN2 (defisiensi TPP1)

Obat: cerliponase alfa 300 mg

Cara pemberian: Injeksi intraventrikular setiap 2 minggu ⁶⁾

Catatan: Tidak efektif pada retina ⁶⁾

Tahap penelitian

Terapi gen (AAV): Uji klinis sedang berlangsung untuk CLN3 dan CLN6

Terapi sel punca: Tahap penelitian

Skrining neonatus: Sedang dipertimbangkan kemungkinan penerapannya ⁶⁾

Perhatian dan Efek Samping dalam Pengobatan

• Serliponase alfa hanya disetujui untuk tipe CLN2 dan tidak dapat digunakan untuk tipe lainnya.
• Efek samping utama: kejang 96%, demam 71%, muntah 63%, reaksi hipersensitivitas 63% (termasuk yang terkait kateter intraventrikular) ²⁾.
• Tidak ada efek pada gangguan penglihatan, dan manajemen oftalmologi perlu dilanjutkan secara terpisah ⁶⁾.
• Untuk banyak tipe termasuk CLN3, tidak ada pengobatan kuratif, dan penjelasan yang memadai serta dukungan psikologis bagi keluarga sangat penting.

Q Apakah serliponase alfa dapat digunakan untuk semua penyakit Batten?

A

Hanya CLN2 (defisiensi TPP1) yang disetujui. Karena pemberian intraventrikular, tidak ada efek pada retina dan gangguan penglihatan tidak membaik ⁶⁾. Uji klinis terapi gen (AAV) untuk CLN3 dan CLN6 sedang berlangsung tetapi belum ditetapkan sebagai terapi standar.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

NCL adalah kelompok penyakit penyimpanan lisosom, tetapi mekanisme molekuler berbeda tergantung pada jenisnya.

• CLN1 (defisiensi PPT1) : Menyebabkan autofagi abnormal dan disfungsi mitokondria ¹⁾. Neuron dengan defisiensi PPT1 rentan terhadap inhibisi kompleks I rantai pernapasan mitokondria ¹⁾. Pada fibroblas dari pasien CLN1, penurunan aktivitas ATP sintase dan kompleks II, III, IV telah dikonfirmasi ¹⁾.
• CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Agregasi CSPα mutan yang diinduksi palmitoilasi menyebabkan akumulasi lipofuscin ⁴⁾.
• Defisiensi CLN5 : Menyebabkan regulasi naik SNCA (α-sinuklein), menunjukkan hubungan patologis dengan parkinsonisme ⁹⁾. Mutasi ATP13A2 (CLN12) juga disebut sindrom Kufor-Rakeb, dan ada tumpang tindih fungsional dengan CLN5 ⁹⁾.
• CLN7 (MFSD8): Berfungsi sebagai transporter membran lisosom, mutasi sinonim menyebabkan kelainan penyambungan mRNA yang mengakibatkan hilangnya fungsi⁷⁾.
• CLN14 (KCTD7): Mengganggu sistem ubiquitin-proteasome yang dimediasi cullin-3, menyebabkan akumulasi zat yang tidak terurai³⁾.
• CLN3 (Battenin): Mengkode protein yang mengatur transpor pasca-Golgi, gangguan transpor protein transduksi cahaya menyebabkan degenerasi fotoreseptor¹¹⁾. Kesamaan dengan fungsi BBSome (kompleks terkait sindrom Bardet-Biedl) juga telah dicatat¹¹⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen (AAV)

Terapi gen menggunakan vektor AAV yang menargetkan CLN3 dan CLN6 sedang dalam tahap uji klinis. Karena cerliponase alfa untuk CLN2 menunjukkan efek penundaan timbulnya gejala pada pengobatan pra-gejala ⁶⁾, pentingnya skrining pra-gejala dan inisiasi pengobatan dini menjadi perhatian.

Kemungkinan Skrining Neonatus

Dengan latar belakang efektivitas pengobatan pra-gejala untuk CLN2, pengenalan skrining neonatus sedang dipertimbangkan ⁶⁾. Pengembangan infrastruktur untuk memaksimalkan jendela diagnosis dini dan intervensi pengobatan menjadi tantangan.

Penelitian Biomarker

Hochstein dkk. (2022) menunjukkan dalam observasi longitudinal menggunakan MRI pada pasien CLN3 bahwa volume materi abu-abu korteks supratentorial menurun sebesar 4,6±0,2% per tahun, dan melaporkan kegunaannya sebagai biomarker pencitraan sensitif yang dapat digunakan untuk menilai efektivitas terapi ⁸⁾.

LysoSM-509 telah menunjukkan potensi sebagai biomarker diagnostik untuk NCL, dan dilaporkan juga meningkat (812 nmol/L) pada CLN3 ¹⁰⁾. Namun, tes genetik tambahan diperlukan untuk membedakannya dari penyakit Niemann-Pick tipe C.

Pendekatan Koreksi Molekuler untuk Mutasi Penyambungan

Dengan menjelaskan mekanisme mutasi sinonim pada MFSD8 (CLN7) yang menyebabkan kelainan penyambungan, dasar untuk pendekatan koreksi molekuler menggunakan oligonukleotida antisense dan lainnya sedang dibentuk ⁷⁾.

Q Apakah ada terapi di masa depan?

A

Terapi gen (vektor AAV) sedang dalam uji klinis untuk CLN3 dan CLN6. Terapi sel punca juga dalam tahap penelitian. Untuk CLN2, efektivitas pengobatan pra-gejala telah ditunjukkan, dan diskusi tentang pengenalan skrining neonatal sedang berlangsung ⁶⁾. Saat ini, tidak ada terapi kuratif selain CLN2, dan kemajuan penelitian dinantikan.

---

8. Referensi

1. Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
2. Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
3. Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
4. Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
5. Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
6. Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
7. Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
8. Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
9. Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
10. Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
11. Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.