CLN1-Typ
Erkrankungsalter : ab 8 Monaten nach der Geburt
Ursachengene : PPT1 (Palmitoyl-Protein-Thioesterase 1)
Hauptmerkmale : Mikrozephalie, Epilepsie, psychomotorische Regression und Sehstörungen treten nacheinander auf1)
Batten-Krankheit (Neuronale Ceroid-Lipofuszinose)
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist die Batten-Krankheit?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die Batten-Krankheit?“Die Batten-Krankheit ist der gebräuchliche Name für die neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL). Sie wurde nach dem britischen Kinderarzt Frederick E. Batten benannt. Es handelt sich um eine Gruppe erblicher neurodegenerativer Erkrankungen, die durch die Ansammlung von Lipopigmenten (Ceroid-Lipofuszin) in den Lysosomen gekennzeichnet sind, und etwa 30 ursächliche Gene wurden identifiziert11). Die wichtigsten Typen werden nach 13–14 Genen klassifiziert3).
Die Prävalenz liegt bei etwa 1 pro 100.000 Geburten. Die Inzidenz in den USA beträgt 1,6–2,4/100.000, in Europa 2–7/100.0001). In Europa und den USA ist die Häufigkeit nach Typ mit 22,6 % am höchsten für CLN3, gefolgt von CLN2 mit 21,2 % und CLN1 mit 19,6 %1). In Japan wurden in einer landesweiten Studie 27 Personen bestätigt.
Die juvenile Form aufgrund einer CLN3-Mutation (Batten-Krankheit im engeren Sinne) ist die häufigste und gilt als eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter. Die adulte Form (ANCL; Kufs-Krankheit) macht etwa 5 % der NCL-Mutationen aus5). Sie ist nach dem Usher-Syndrom die zweithäufigste Ursache für syndromale Retinitis pigmentosa. Die Symptome treten asynchron auf und schreiten lebenslang fort11).
Der Erbgang ist grundsätzlich autosomal-rezessiv, nur CLN4 (DNAJC5-Mutation) ist autosomal-dominant3).
CLN2-Typ
Erkrankungsalter : 2 bis 4 Jahre
Ursachengen : TPP1 (Tripeptidylpeptidase 1)
Hauptmerkmale : Fieberlose Krampfanfälle und Sprachverzögerung treten zuerst auf. Nur ERT (Cerliponase alfa) ist zugelassen6)
CLN3-Typ (juvenil)
Erkrankungsalter : 5–10 Jahre
Ursachengen : CLN3 (Battenin)
Hauptmerkmale : Rasche Sehverschlechterung als erstes Symptom. Häufigster Typ.
Erwachsenenform (ANCL)
Erkrankungsalter : Erwachsenenalter
Ursächliche Gene : CLN4, CLN5 u.a.
Hauptmerkmale : Trias aus therapieresistenten Anfällen, kognitivem Abbau und Bewegungsstörungen. Das Sehvermögen ist in der Regel normal4)
Q
Ist die Batten-Krankheit erblich? Sollte ich mich testen lassen?
A
Der Erbgang ist autosomal-rezessiv (außer CLN4, das autosomal-dominant ist)3). Bei familiärer Vorbelastung wird eine genetische Beratung empfohlen. Ein Trägertest ist mittels Gentest möglich.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die Erstsymptome variieren je nach Typ. Bei CLN3 steht die Sehverschlechterung im Vordergrund, bei anderen Typen dominieren Epilepsie und Entwicklungsrückschritt.
- CLN3 (juveniler Typ) : Eine rasche zentrale Sehverschlechterung ist das erste Anzeichen, beginnend im Alter von etwa 6,4–6,6 Jahren. Die augenärztliche Vorstellung erfolgt oft zwischen 5,5 und 8,5 Jahren. Von der Erstvorstellung bis zur definitiven Diagnose vergehen durchschnittlich 2,9 Jahre.
- CLN2 : Im Alter von 2–4 Jahren treten afebrile Krampfanfälle auf, und eine Sprachverzögerung geht voraus6).
- CLN1 : Nach dem 8. Lebensmonat treten Mikrozephalie, Epilepsie, psychomotorische Regression und Sehstörungen auf1).
- Erwachsenenform (ANCL) : Therapieresistente Epilepsie, kognitiver Abbau und Bewegungsstörungen sind die drei Hauptsymptome, die Sehkraft bleibt in der Regel erhalten 4).
- Photophobie : Eines der frühen Symptome 11).
Q
Kann eine Sehverschlechterung bei Kindern auf die Batten-Krankheit hinweisen?
A
Beim CLN3-Typ ist eine fortschreitende zentrale Sehverschlechterung im Alter von 5–9 Jahren das erste Symptom. Elektroretinogramm und OCT bestätigen eine Netzhautdegeneration. Bei ungeklärter fortschreitender Sehverschlechterung im Kindesalter wird auf eine hereditäre Netzhautdystrophie untersucht. Eine durchschnittliche Diagnoseverzögerung von 2,9 Jahren ist bekannt, daher ist eine frühzeitige Facharztvorstellung wichtig.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Bei über 90 % liegt eine Stäbchen-Zapfen-Dystrophie (rod-cone IRD) vor 11).
Frühe Augenveränderungen
Makulaveränderungen : fleckförmige Veränderungen, Bullauge-Makulopathie charakteristisch für CLN3
Elektroretinogramm-Anomalien : stark reduzierte skotopische Amplitude, vermindertes b/a-Verhältnis (negativer ERG-Typ)
Photophobie : bereits früh bemerkt 11)
Fortgeschrittene Augenveränderungen
Retinitis pigmentosa : knochenbälkchenartige Pigmentablagerungen, Verengung der Netzhautarterien
Optikusatrophie: Papillenblässe (CLN22), CLN143))
OCT-Befunde: Ausdünnung oder Verlust der Photorezeptorschicht (CLN11), CLN77))
Die typischen Befunde nach Typ sind unten aufgeführt.
- CLN1 (japanische Geschwisterfälle): Deutliche Netzhautausdünnung im OCT bestätigt1).
- CLN2: Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, abgeflachtes Elektroretinogramm2).
- CLN5: Zapfendystrophie. Sehschärfe sinkt rechts auf 0,1–1, links auf 0,059).
- CLN7 (MFSD8-Mutation) : OCT zeigt Photorezeptorverlust. Sehschärfe verschlechtert sich von 20/320 auf 20/6507).
- CLN14 (KCTD7-Mutation) : Hypopigmentierter Fundus und leichte temporale Papillenblässe3).
- MRT bei CLN3 : Das supratentorielle kortikale Grau nimmt um 4,6±0,2% pro Jahr ab8).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“NCL werden durch lysosomale Dysfunktion aufgrund von Mutationen in 14 Genen verursacht3). Die ursächlichen Gene und das Erkrankungsalter für jeden Typ sind unten aufgeführt.
Die Gene und das Erkrankungsalter für jeden Typ sind zusammengefasst.
| Typ | Gen | Erkrankungsalter |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Säuglingsalter (ab 8 Monaten) |
| CLN2 | TPP1 | Kleinkindalter (2-4 Jahre) |
| CLN3 | CLN3 | Schulalter (5-10 Jahre) |
| CLN4 | DNAJC5 | Erwachsenenalter |
| CLN5 | CLN5 | Spätinfantil bis Erwachsen |
| CLN7 | MFSD8 | Spätes Säuglingsalter |
| CLN14 | KCTD7 | Kleinkindalter |
Die molekularen Funktionen der einzelnen Typen sind unten aufgeführt.
- CLN1 (PPT1) : Mangel an Palmitoyl-Protein-Thioesterase 1. Führt zu mitochondrialer Dysfunktion und abnormaler Autophagie1).
- CLN2 (TPP1) : Mangel an Tripeptidyl-Peptidase 1. In über 50 % der Fälle werden Hotspot-Mutationen c.509-1G>A/c.622C>T gefunden6).
- CLN3 : Kodiert für das Battenin-Protein (reguliert den post-Golgi-Transport). Die häufigste Mutation ist eine 1,02-kb-Deletion11).
- CLN4 (DNAJC5) : Kodiert für das präsynaptische Protein CSPα, autosomal-dominante Vererbung4). Aggregation von mutiertem CSPα führt zur Lipofuszin-Akkumulation.
- CLN5 : Tritt häufig in der späten infantilen Form auf, Erwachsenenbeginn ist selten5).
- CLN7 (MFSD8) : lysosomaler Membrantransporter. Eine synonyme Mutation kann zu einer Spleißstörung führen7).
- CLN14 (KCTD7) : kodiert für das Kaliumkanal-Tetramerisierungsdomänenprotein 7 und beeinträchtigt das Ubiquitin-Proteasom-System über Cullin-33).
Der Erbgang ist in der Regel autosomal-rezessiv, nur CLN4 ist autosomal-dominant 3)4).
4. Diagnose- und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose- und Untersuchungsmethoden“Gentests sind die Hauptmethode, und die molekulare Diagnostik ist der Goldstandard 3). Eine durchschnittliche Diagnoseverzögerung von über 2,9 Jahren ist eine Herausforderung. Die Differentialdiagnose umfasst Zapfen-Stäbchen-Dystrophie, Morbus Stargardt und Optikusneuropathien. Die Fehldiagnoserate der adulten Form (ANCL) beträgt über ein Drittel 4).
Die wichtigsten diagnostischen Methoden sind unten zusammengefasst.
| Untersuchung | Hauptzieltyp | Charakteristische Befunde |
|---|---|---|
| Enzymaktivitätsmessung | CLN1, CLN2 | Verminderte PPT1/TPP1-Aktivität |
| Gentest (WES) | Alle Typen | Identifizierung der ursächlichen Mutation |
| Elektronenmikroskopie | CLN1, CLN5 usw. | GRODs, Fingerabdruckkörper, kurvilineare Körper |
| MRT | CLN3 | Kortikale Grauveränderung |
| Elektroretinogramm | Alle Typen | Stark reduzierte Amplitude, negativer Typ |
Die Details der einzelnen Untersuchungen sind unten aufgeführt.
- Enzymaktivitätsmessung : Bei CLN1 wird die PPT1-Aktivität gemessen, bei CLN2 die TPP1-Aktivität1)2). In einem Fallbericht zu CLN2 war die TPP1-Aktivität mit 5,4 nmol/mg Protein/h (Norm 390,07±118,5) deutlich vermindert2).
- Gesamtexomsequenzierung (WES) : Besonders nützlich bei Fällen unklarer Ursache3)10).
- Elektronenmikroskopische Befunde : CLN1 und CLN5 zeigen GRODs (granuläre osmiophile Ablagerungen)1)5). CLN2 ist durch Fingerabdruckmuster gekennzeichnet, CLN3 durch einen gemischten Typ.
- MRT bei CLN3 : Die supratentorielle kortikale graue Substanz atrophiert mit einer Rate von 4,6±0,2 % pro Jahr und stellt einen empfindlichen Bildgebungs-Biomarker dar8).
- VEP : Bei CLN2 können Riesenpotenziale auftreten6).
- CLN2 CRS (klinischer Bewertungsscore) : besteht aus 4 Domänen: Motorik, Sprache, Epilepsie und Sehvermögen. Wird zur Beurteilung des Behandlungserfolgs verwendet 6).
- LysoSM-509 : kann auch bei CLN3 ähnlich wie bei der Niemann-Pick-C-Krankheit erhöht sein (812 nmol/L, Norm 1-33), daher ist zur Unterscheidung beider Erkrankungen eine zusätzliche genetische Untersuchung erforderlich 10).
Q
Mit welchen Untersuchungen kann die Diagnose gestellt werden?
A
Gentests (einschließlich Exom-Sequenzierung) sind die wichtigste Methode 3). Bei CLN1 ist auch die Messung der PPT1-Enzymaktivität und bei CLN2 die der TPP1-Enzymaktivität nützlich 1)2). Elektroretinographie, OCT und MRT helfen bei der ergänzenden Diagnostik. Bei Erwachsenen kommt es häufig zu Fehldiagnosen wie autoimmuner Enzephalitis oder Normaldruckhydrozephalus 4); bei ungeklärten fortschreitenden neurologischen und visuellen Störungen ist es wichtig, NCL in die Differenzialdiagnose einzubeziehen.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Für viele Typen, einschließlich CLN3, gibt es keine kausale Therapie, die die Symptome stoppt oder umkehrt; die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch.
Symptomatische Therapie
Abschnitt betitelt „Symptomatische Therapie“- Antiepileptika : Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin und Levetiracetam werden eingesetzt4).
- Dystonie : Die Gabe von Botulinumtoxin Typ A (80–120 Einheiten) wurde berichtet5).
- Parkinsonismus : Ein Fall zeigte leichte Besserung unter Levodopa/Benserazid 200/50 mg × 3-mal täglich9).
- Piracetam : Es wurde über Wirksamkeit bei Anfällen und Ataxie berichtet4).
- Supportivtherapie im fortgeschrittenen Stadium : Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und Ernährung über eine Magensonde werden durchgeführt.
Enzymersatztherapie (nur CLN2)
Abschnitt betitelt „Enzymersatztherapie (nur CLN2)“Cerliponase alfa ist die einzige kausale Therapie, die 2017 für CLN2 (TPP1-Mangel) zugelassen wurde. Es wird alle zwei Wochen in einer Dosis von 300 mg intraventrikulär verabreicht6).
In einer klinischen Studie mit 24 Patienten betrug die Abnahme des CLN2-CRS (Motorik- und Sprachscore) nach 48 Wochen 0,38±0,10 Punkte, was im Vergleich zu historischen Kontrollen (2,06±0,15 Punkte) signifikant geringer war6). Bei präsymptomatisch behandelten Patienten blieb der maximale CRS-Score auch nach 2 Jahren erhalten6).
Die Behandlung kann auch bei fortgeschrittener CLN2 sicher verabreicht werden, und es wurde über eine Verbesserung der Anfallshäufigkeit von 5,5 auf 3,4 Anfälle pro 4 Wochen berichtet2).
Allerdings verteilt sich Cerliponase alfa im Liquor cerebrospinalis, erreicht aber nicht die Netzhaut, sodass Sehstörungen nicht gebessert werden6).
Symptomatische Therapie
Antiepileptika : Valproinsäure, Lamotrigin usw. 4)
Dystonie : Botulinumtoxin Typ A (80–120 Einheiten) 5)
Supportivtherapie : Physiotherapie, Ernährung über Magensonde
Enzymersatztherapie
Indikation : nur CLN2 (TPP1-Mangel)
Medikament : Cerliponase alfa 300 mg
Verabreichungsmethode: alle zwei Wochen intraventrikuläre Verabreichung6)
Hinweis : Keine Wirkung auf die Netzhaut6)
Forschungsstadium
Gentherapie (AAV) : Klinische Studien für CLN3 und CLN6 laufen
Stammzelltherapie : Forschungsstadium
Neugeborenenscreening : Einführbarkeit wird geprüft6)
Q
Kann Cerliponase alfa bei allen Batten-Krankheiten eingesetzt werden?
A
Nur für CLN2 (TPP1-Mangel) zugelassen. Aufgrund der intraventrikulären Verabreichung gibt es keine Wirkung auf die Netzhaut und die Sehbehinderung bessert sich nicht6). Für CLN3 und CLN6 laufen klinische Studien zur Gentherapie (AAV), die jedoch noch nicht als Standardbehandlung etabliert sind.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“NCL sind eine Gruppe von lysosomalen Speicherkrankheiten, aber die molekularen Mechanismen unterscheiden sich je nach Typ.
- CLN1 (PPT1-Mangel) : Führt zu abnormaler Autophagie und mitochondrialer Dysfunktion1). PPT1-defiziente Neuronen sind anfällig für die Hemmung des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes I1). In Fibroblasten von CLN1-Patienten wurde eine verminderte Aktivität der ATP-Synthase und der Komplexe II, III und IV nachgewiesen1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Palmitoylierungsinduzierte Aggregation von mutiertem CSPα führt zur Lipofuszin-Akkumulation4).
- CLN5-Mangel : Führt zur Hochregulierung von SNCA (α-Synuclein), was auf eine pathologische Verbindung zum Parkinsonismus hindeutet9). Die ATP13A2-Mutation (CLN12) wird auch als Kufor-Rakeb-Syndrom bezeichnet und weist funktionelle Überschneidungen mit CLN5 auf9).
- CLN7 (MFSD8) : Fungiert als lysosomaler Membrantransporter; eine synonyme Mutation führt zu einer abnormalen mRNA-Spleißung und damit zu einem Funktionsverlust7).
- CLN14 (KCTD7) : beeinträchtigt das Cullin-3-vermittelte Ubiquitin-Proteasom-System, was zur Anhäufung unverdauter Substanzen führt3).
- CLN3 (Battenin) : kodiert ein Protein, das den post-Golgi-Transport reguliert; eine Störung des Transports von Phototransduktionsproteinen führt zur Degeneration der Photorezeptoren11). Eine Ähnlichkeit mit der Funktion des BBSome (Bardet-Biedl-Syndrom-assoziierter Komplex) wurde ebenfalls festgestellt11).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Gentherapie (AAV)
Abschnitt betitelt „Gentherapie (AAV)“Die Gentherapie mit AAV-Vektoren, die auf CLN3 und CLN6 abzielen, befindet sich in der klinischen Prüfphase. Da Cerliponase alfa für CLN2 in der präsymptomatischen Behandlung eine Verzögerung des Symptombeginns gezeigt hat6), wird die Bedeutung des präsymptomatischen Screenings und des frühzeitigen Behandlungsbeginns hervorgehoben.
Möglichkeit des Neugeborenen-Screenings
Abschnitt betitelt „Möglichkeit des Neugeborenen-Screenings“Vor dem Hintergrund der Wirksamkeit der präsymptomatischen Behandlung von CLN2 wird die Einführung des Neugeborenen-Screenings erwogen6). Der Aufbau einer Infrastruktur zur Maximierung des Fensters für Früherkennung und therapeutische Intervention stellt eine Herausforderung dar.
Biomarker-Forschung
Abschnitt betitelt „Biomarker-Forschung“Hochstein et al. (2022) zeigten in einer Längsschnittbeobachtung mittels MRT bei CLN3-Patienten, dass das supratentorielle kortikale Grauvolumen um 4,6 ± 0,2 % pro Jahr abnimmt, und berichteten über seinen Nutzen als hochempfindlicher Bildgebungsbiomarker zur Beurteilung des Behandlungserfolgs 8).
LysoSM-509 hat sich als potenzieller diagnostischer Biomarker für NCL erwiesen, und es wurde berichtet, dass es auch bei CLN3 erhöht ist (812 nmol/L)10). Zur Abgrenzung von der Niemann-Pick-C-Krankheit sind jedoch zusätzliche Gentests erforderlich.
Molekularer Korrekturansatz für Spleißmutationen
Abschnitt betitelt „Molekularer Korrekturansatz für Spleißmutationen“Durch die Aufklärung des Mechanismus, durch den eine synonyme Mutation von MFSD8 (CLN7) zu einer Spleißanomalie führt, wird die Grundlage für einen molekularen Korrekturansatz unter Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden gelegt 7).
Q
Gibt es eine zukünftige Behandlung?
A
Die Gentherapie (AAV-Vektor) befindet sich für CLN3 und CLN6 in der klinischen Erprobung. Auch die Stammzelltherapie befindet sich im Forschungsstadium. Für CLN2 wurde die Wirksamkeit einer präsymptomatischen Behandlung nachgewiesen, und die Einführung eines Neugeborenen-Screenings wird diskutiert 6). Derzeit gibt es außer dem CLN2-Typ keine kurative Behandlung, und der Fortschritt der Forschung bleibt abzuwarten.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
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