Das Usher-Syndrom (USH) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch fortschreitende Sehstörungen und sensorineurale Schwerhörigkeit (SNHL) gekennzeichnet ist. In einigen Fällen kommt auch eine vestibuläre Dysfunktion hinzu. Es wurde erstmals 1858 von Albrecht von Graefe beschrieben, und der schottische Augenarzt Charles Usher klärte seine Vererbung auf 1).
In Japan ist es neben der Retinitis pigmentosa (RP) als eine der vom Staat festgelegten spezifischen Krankheiten (110 Krankheiten nach dem Gesetz über seltene Krankheiten) anerkannt. Die Prävalenz in Japan beträgt etwa 6,7 pro 100.000 Einwohner und liegt damit im Bereich der weltweit geschätzten Prävalenz von 4–17 pro 100.000 1).
USH macht über 50 % der Fälle mit erblicher Schwerhörigkeit und Sehbehinderung aus und ist für 3–6 % der angeborenen Schwerhörigkeit verantwortlich 1). In den USA wird die Inzidenz auf etwa 1 von 23.000 Personen geschätzt.
USH wird autosomal-rezessiv vererbt, und die Häufigkeit ist in Populationen mit häufigen Blutsverwandtschaften höher 2). Derzeit wurden 13 ursächliche Gene und 16 Genloci identifiziert.
Klinisch wird es in drei Hauptsubtypen eingeteilt, und kürzlich wurde USH4 vorgeschlagen 1).
QIst das Usher-Syndrom in Japan eine designierte seltene Krankheit?
A
Das Usher-Syndrom ist in Japan als eine der designierten seltenen Krankheiten (110 Krankheiten nach dem Gesetz über seltene Krankheiten) anerkannt. Es wird als eigenständiges Krankheitskonzept unabhängig von der Retinitis pigmentosa (RP) eingestuft und ist berechtigt für eine Kostenübernahme medizinischer Leistungen.
Beim Usher-Syndrom bilden Hörverlust, Sehverschlechterung und Gleichgewichtsstörungen die drei Hauptsymptome. Der Zeitpunkt des Auftretens und der Schweregrad der Symptome variieren stark je nach Subtyp.
Symptome im Zusammenhang mit Hörverlust
USH1: Zeigt von Geburt an einen hochgradigen bis schweren bilateralen sensorineuralen Hörverlust (SNHL). Die Wirkung von Hörgeräten ist begrenzt, und die Sprachentwicklung ist erheblich beeinträchtigt.
USH2: Angeborener, aber leichter bis schwerer SNHL. Die tiefen Frequenzen sind relativ erhalten, während die hohen Frequenzen einen ausgeprägten Hörverlust aufweisen, was zu einem „abfallenden Audiogramm“ führt 1). In vielen Fällen verschlechtert sich der Hörverlust im Laufe der Zeit nicht.
USH3: Nach dem Spracherwerb beginnt eine fortschreitende SNHL, die schließlich zu hochgradigem Hörverlust führt 1).
Symptome des Sehvermögens
Nachtblindheit (Nyctalopie): Verminderte Sehfähigkeit bei Dunkelheit. Sie spiegelt eine verminderte Funktion der Stäbchen wider und tritt als frühes Symptom der RP auf.
Gesichtsfeldeinschränkung: Allmähliches Fortschreiten von der Peripherie zur Mitte. Kann zu Tunnelblick (röhrenförmige Einengung des Gesichtsfeldes) führen.
Sehverschlechterung: Mit fortschreitender Erkrankung nimmt auch die zentrale Sehschärfe ab.
Symptome der Gleichgewichtsstörung
USH1: Aufgrund des Verlusts der Vestibularfunktion verzögert sich der Beginn des Gehens (oft erst mit 18 Monaten möglich), und der Gleichgewichtssinn ist deutlich beeinträchtigt 1).
USH2: Die Vestibularfunktion ist normal.
USH3: Bei etwa 50% der Patienten tritt eine vestibuläre Dysfunktion auf1).
Verengung der Netzhautgefäße: Die Arterien werden deutlich dünner.
Knochenkörperchenartige Pigmentablagerungen: In der mittleren Peripherie der Netzhaut finden sich knochenkörperchenartige (bone spicule) Pigmentablagerungen. Dies ist das Ergebnis der Migration von retinalen Pigmentepithelzellen in die neurosensorische Netzhaut.
Blasse Papille: Wachsartige Blässe (waxy pallor) der Papille als Zeichen der Optikusatrophie.
Zystoides Makulaödem (CME): Tritt bei 8–60% aller Fälle auf und ist eine wichtige Ursache für Sehverschlechterung.
Elektrophysiologie und Bildgebung
Elektroretinogramm (ERG): Zuerst kommt es zu einer verminderten Amplitude der Stäbchenantwort, später auch der Zapfenantwort. Essenziell für die Funktionsdiagnostik der RP.
Fundusautofluoreszenz (FAF): Fleckige hypofluoreszente Areale spiegeln die RPE-Atrophie wider.
Gesichtsfelduntersuchung: Beginnt mit Gesichtsfeldausfällen in der mittleren Peripherie und schreitet zentripetal fort. Im Goldmann-Perimeter ist ein „ringförmiges Skotom“ charakteristisch.
OCT: Nützlich zur Beurteilung eines Makulaödems und zur Bestätigung der Ausdünnung der Photorezeptorschicht.
Träger des Usher-Syndroms können auch als Retinitis pigmentosa sine pigmento (ohne Pigmentablagerungen) erkranken. Es wurden Fälle von Trägern des USH1C-Gens berichtet, die keine knochenkörperchenartigen Pigmentierungen aufwiesen und bei denen die Sehschärfe auf etwa 0,1 abfiel, was zeigt, dass auch bei Usher-Trägern ein RP-ähnlicher Phänotyp auftreten kann 2).
Beim Usher-Syndrom können selten eine Fuchs-Heterochromie-Iridozyklitis (FHU) oder ein angeborenes Ectropion uveae auftreten. Bei RP-Patienten ist der Anteil derer, die auf S-Antigen (retinales S-Antigen) reagieren, bei USH-Patienten mit etwa 80 % hoch, was auf einen Zusammenhang zwischen USH und FHU hindeutet 5).
Zudem wurde über einen Fall eines MYO7A-assoziierten USH mit bilateralem vasoproliferativem Tumor (VPT) der Netzhaut berichtet. Bei einer 13-jährigen Patientin trat am linken Auge (OS) ein destruktiver VPT mit Neovaskularisationsglaukom auf, etwa drei Jahre später wurde am rechten Auge (OD) ein asymptomatischer VPT entdeckt 3). Es ist wichtig, eine Sehverschlechterung bei RP-Patienten nicht allein auf die RP zurückzuführen, sondern aktiv nach Komplikationen wie VPT zu suchen 3).
QTritt ein zystoides Makulaödem (CME) bei allen USH-Patienten auf?
A
Ein zystoides Makulaödem tritt bei 8–60 % der USH-Patienten auf, nicht bei allen. Es ist eine wichtige Ursache für Sehverschlechterung, und eine frühzeitige Erkennung mittels regelmäßiger OCT-Untersuchung wird empfohlen. Details siehe Abschnitt „Standardbehandlungen“.
Das Usher-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ohne umweltbedingte Risikofaktoren. Wenn beide Eltern Überträger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung des Kindes 25 %.
Mutationen in MYO7A machen etwa 50 % der USH1-Fälle aus und sind am häufigsten1). USH1C-Mutationen kodieren das Harmonin-Protein, das für die Mechanotransduktion der Haarzellen in der Cochlea essenziell ist2). CDH23-Mutationen verursachen USH1 und wurden mit schizophrenieähnlichen Symptomen und bipolarer Störung in Verbindung gebracht4). USH1G-Mutationen (SANS-Protein) sind mit 0–4 % selten, können aber einen schweren Phänotyp verursachen6).
USH2A ist das häufigste und wichtigste ursächliche Gen für USH2 1). Die häufigste pathogene Mutation ist c.2299delG, die besonders in europäischen Populationen vorkommt 1). USH2A-Mutationen können auch nicht-syndromale RP verursachen, wobei es sich meist um partielle funktionserhaltende Mutationen handelt, die nur eine Netzhautdegeneration verursachen, während die Hörstruktur erhalten bleibt 1).
USH3 ist mit 2–4 % aller Fälle am seltensten und tritt häufiger bei aschkenasischen Juden und Finnen auf (Gründereffekt) 1).
USH4 (atypische Form): Mutationen im ARSG-Gen (Arylsulfatase G) führen ab etwa 40 Jahren zu Hörverlust und Sehstörungen. Die Netzhautveränderungen sind durch eine ringförmige Atrophie um die Makula gekennzeichnet, was sich von anderen USH-Subtypen unterscheidet 1,7).
QFührt eine USH2A-Mutation zwangsläufig zu USH2?
A
Das ist nicht immer der Fall. Einige USH2A-Mutationen (insbesondere Missense-Mutationen, die eine partielle Funktion erhalten) verursachen nicht-syndromale RP und können ohne Hörverlust einhergehen. Dagegen sind funktionsverlust-Mutationen (Trunkationen, schwere Spleißmutationen) mit dem typischen Phänotyp von USH2 mit sowohl Hör- als auch Sehstörungen assoziiert 1).
Die Diagnosekriterien basieren auf genetischen Befunden, Symptomschwere, Progressionsmuster, Erkrankungsalter und Vorhandensein von Vestibularstörungen 1). In den letzten Jahren wurde die Zuverlässigkeit der Subtyp-Differenzierung anhand des vestibulären Phänotyps infrage gestellt, und die Bestätigung durch Gentests wird als wichtig erachtet 1).
Gesichtsfelduntersuchung: Beurteilung der konzentrischen Gesichtsfeldeinschränkung mit Goldmann- oder Humphrey-Perimeter.
OCT: Beurteilung von zystoidem Makulaödem und Dicke der Photorezeptorschicht.
Hör- und Gleichgewichtsuntersuchung
Reinton-Audiometrie: Beurteilung von Grad, Art und Muster des Hörverlusts.
ABR (akustisch evozierte Hirnstammpotenziale): Objektive Hörprüfung, auch bei Säuglingen durchführbar.
Gleichgewichtsfunktionsprüfung: Drehstuhl- und kalorische Prüfung tragen zur Unterscheidung von USH1 und USH2 bei.
Gentest
Der Gentest ist das definitivste diagnostische Instrument2). Ein Panel-Test mit mindestens 14 Genen mittels Next-Generation Sequencing (NGS) wird empfohlen6).
Als Beispiel für die Bedeutung der definitiven Diagnose mittels Gentest wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen Patienten mit angeborener Schwerhörigkeit, Sehverschlechterung und Gleichgewichtsstörungen klinisch als USH verdächtigt wurden, aber durch Exom-Sequenzierung eine andere Erkrankung (z. B. Alström-Syndrom oder TUBB4B-Mutation) diagnostiziert wurde8). Wenn erbliche Schwerhörigkeit und Sehstörung überlappen, müssen auch andere Gene als USH wie ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS1 differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden8).
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für das Usher-Syndrom. Ziel der Behandlung ist die Maximierung der verbleibenden Sinnesfunktionen und die Verbesserung der Lebensqualität.
Cochlea-Implantat: Eine Behandlungsoption, die bei allen Subtypen ernsthaft in Betracht gezogen werden sollte. Bei USH1 ist die Hörgerätewirkung aufgrund der hochgradigen Schwerhörigkeit begrenzt, aber das Cochlea-Implantat trägt wesentlich zur Sprachentwicklung bei. Bei USH2 und USH3 sind Hörgeräte oft wirksam.
Hörgeräte: Wirksam bei leichter bis mittelschwerer Schwerhörigkeit bei USH2 und USH3.
Bei einem 4-jährigen Mädchen mit USH2A-Mutation wurde nach Cochlea-Implantation eine Hörverbesserung und Verbesserung der Sprach- und Kommunikationsfähigkeiten berichtet. Bei angeborener Schwerhörigkeit wird eine möglichst frühe Intervention (vor dem 2. Lebensjahr) empfohlen 9).
Refraktionskorrektur: Optimierung der bestmöglichen korrigierten Sehschärfe.
Kataraktbehandlung: Bei Vorliegen eines Katarakts sollte eine Operation in Betracht gezogen werden.
Überwachung und Behandlung des zystoiden Makulaödems (CME): Früherkennung durch regelmäßige OCT-Untersuchungen. Karboanhydrasehemmer (orales Acetazolamid, topisches Dorzolamid) können versucht werden. Bei ARSG-assoziierter atypischer USH wurde über Fälle berichtet, bei denen das Makulaödem auf Steroidgabe ansprach 7).
Low-Vision-Versorgung: Frühzeitige Überweisung ist wichtig. Nutzung von Lupen, Blendschutzbrillen, Blindenstöcken und Sehhilfen.
Management von vestibulären Symptomen und Gleichgewichtsstörungen
Die Kombination aus Gesichtsfeldeinschränkung (Tunnelblick) oder Nachtblindheit bei RP und vestibulärer Dysfunktion erhöht das Risiko für Unfälle erheblich. Sportliche Aktivitäten unter angemessener Aufsicht, die die somatosensorische Wahrnehmung als Kompensation nutzen, werden empfohlen. Sturzpräventionsmaßnahmen bei fortgeschrittener Gesichtsfeldeinschränkung sind wichtig.
Genetische Beratung und interdisziplinäre Zusammenarbeit
Zum Zeitpunkt der Diagnose wird eine Beratung durch einen klinischen Genetiker durchgeführt.
Psychologische Unterstützung: Bei 4–23 % der USH-Patienten treten psychische Symptome (Depression, Angst, schizophrenieähnliche Symptome) auf, daher ist eine kontinuierliche psychische Gesundheitsbewertung wichtig 4). Es wurden Fälle von USH1-Patienten mit CDH23-Mutation berichtet, bei denen plötzliche Verhaltensänderungen, Aggressivität und psychische Symptome auftraten 4).
QIst ein Cochlea-Implantat bei allen Formen des Usher-Syndroms wirksam?
A
Ein Cochlea-Implantat ist bei allen Formen in Betracht zu ziehen. Bei USH1 ist das Cochlea-Implantat besonders wichtig, da Hörgeräte nur begrenzt wirksam sind. Bei USH2 und USH3 sind Hörgeräte oft ausreichend, aber ein Cochlea-Implantat ist ebenfalls eine Option. Eine frühzeitige Intervention (vor dem 2. Lebensjahr) trägt wesentlich zur Sprachentwicklung bei9).
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das Usher-Syndrom wird als Ziliopathie eingestuft, wobei eine Funktionsstörung eines Proteinkomplexes, der sowohl im Innenohr als auch in den sensorischen Zellen der Netzhaut vorkommt, die Grundlage der Pathologie bildet1).
Die Stereozilien-Bündel der Haarzellen der Cochlea sind für ihre strukturelle Integrität auf das Usher-Proteinnetzwerk angewiesen. USH-Genmutationen beeinträchtigen zwei Hauptmechanismen im Innenohr:
Störung der Bildung und Stabilität der Stereozilien-Bündel: Dies führt zu Hörverlust und vestibulären Funktionsstörungen.
Störung der neuronalen Übertragung von den Haarzellen zum Hörnerv: Dies verschlimmert den fortschreitenden Hörverlust.
USH1 und USH2 bilden unterschiedliche Proteinkomplexe. Der USH2-Komplex (Usherin–ADGRV1–Whirlin) ist für die Stabilisierung der Ankle-Links der Stereozilien erforderlich, und seine Störung beeinträchtigt die mechanoelektrische Transduktion1).
An der Verbindungsstelle zwischen Innen- und Außensegment der Photorezeptoren befindet sich der periziliäre Membrankomplex (periciliary membrane complex; PMC), der als Diffusionsbarriere fungiert und den Transport zum Außensegment reguliert.
USH1-Genprodukte (MYO7A, Harmonin, CDH23, PCDH15, SANS usw.): Sie stören die Organisation und Funktion des PMC und verursachen eine fortschreitende Netzhautdegeneration.
USH2-Genprodukte (Usherin, ADGRV1, Whirlin): Sie beeinträchtigen die strukturelle Integrität und Stabilität des PMC und tragen so zur Netzhautfunktionsstörung bei1).
MYO7A-Mutation: Führt zu einem Defekt im Transport von Melanosomen und Sehpigmenten im retinalen Pigmentepithel (RPE), wodurch die Regeneration des Sehpigments gestört wird und der Untergang der Photorezeptoren beschleunigt wird.
Das USH2A-Gen erstreckt sich über etwa 800 kb und enthält 72 Exons. Das kodierte Usherin-Protein ist ein multi-Domänen-Transmembranprotein (enthält Laminin-EGF-Motive, Fibronektin-Typ-III-Wiederholungen und Pentraxin-Domänen) und funktioniert sowohl in der Cochlea als auch in der Netzhaut1). Seine Mutationen haben ein breites Spektrum: Trunkierungsmutationen führen zum vollständigen Phänotyp von USH2, während Missense-Mutationen nur eine nicht-syndromale RP verursachen können1).
Der Usher-Proteinkomplex ist ähnlich wie der BBSome als eine für die Zilienfunktion essentielle Multiprotein-Assemblierung positioniert, deren Störung zu einer syndromalen sensorischen Degeneration führt 1).
Das USH1G-Gen befindet sich auf Chromosom 17q24-25 und kodiert das SANS-Protein (ein Gerüstprotein mit Ankyrin-Wiederholungen und SAM-Domäne) 6). SANS wird in Haarzellen der Cochlea, im Vestibularorgan, in der Netzhaut, im Kleinhirn und in den Hoden exprimiert und bildet zusammen mit dem USH1C-Protein (Harmonin) den USH1-Komplex. USH1G-Mutationen sind selten (0–4%), zeigen aber den typischen schweren Phänotyp des USH1 6).
Dilatative Kardiomyopathie durch Doppelmutation von MYO7A und Calreticulin
Bei USH-Patienten mit MYO7A-Mutation und gleichzeitiger Calreticulin (CALR)-Genmutation wurde berichtet, dass es zu einer gestörten Adhäsion von Herzmuskelzellen und mitochondrialer Dysfunktion kommen kann, was zu einer spezifischen dilatativen Kardiomyopathie führt 10). In Fibroblasten der Patienten war die ATP-Produktion um etwa 20–30% reduziert, und unter Galaktosebelastung kam es zu einem weiteren Abfall um 30% 10). Die durch MYO7A-Mutation verursachte Störung der Zytoskelettdynamik trägt auch zu einer abnormalen mitochondrialen Verteilung im Herzmuskel bei 10).
QKönnen beim Usher-Syndrom psychische Symptome auftreten?
A
Ja, bei 4–23% der USH-Patienten wurde über psychische Symptome (Depression, Angst, schizophrenieähnliche Symptome usw.) berichtet 4). Als Ursachen werden drei Hypothesen diskutiert: ① psychischer Stress durch sensorischen Verlust, ② neurologische Anomalien (Kleinhirn- und Großhirnatrophie usw.) und ③ pleiotrope Effekte USH-assoziierter Gene (z. B. Zusammenhang zwischen CDH23-Mutation und Schizophrenie) 4). Eine kontinuierliche Bewertung der psychischen Gesundheit ist wichtig.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus dem Forschungsstadium)
AAV-Gentherapie (AGTC-501/AAVC-081) für MYO7A (USH1B): Eine Phase-1/2-Studie mit einem AAV-Vektor, der das MYO7A-Gen trägt, ist im Gange. Da die kodierende Sequenz von MYO7A etwa 6,7 kb beträgt und die Standardverpackungskapazität von AAV übersteigt, werden geteilte Dual-Vektor-Strategien und lentivirale Vektoren mit großer Kapazität entwickelt1).
Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie: Ein ASO-Präparat wird für die tiefe Intron-Mutation (c.7595-2144A>G) in Exon 13 von USH2A entwickelt. Dies ist eine gezielte Therapie gegen eine der häufigsten pathogenen Mutationen in USH2A1).
N-Acetylcystein (NAC): Als orales Antioxidans wird es derzeit auf seine Wirkung zur Verlangsamung des Fortschreitens der Netzhautdegeneration untersucht.
BF844: Eine niedermolekulare Verbindung, die auf die USH3-assoziierte CLRN1-Mutation abzielt, befindet sich in der präklinischen Forschungsphase1).
Fortschritte in der Gentesttechnologie ermöglichen zunehmend detaillierte Genotypdiagnosen, einschließlich atypischer Formen wie USH4. Die Entwicklung molekularer Zieltherapien auf der Grundlage des Genotyps schreitet rasant voran, insbesondere die Gentherapie wird als zukünftige Behandlung erwartet1). Die frühzeitige genetische Diagnose ist insofern von großer Bedeutung, als sie es ermöglicht, Personen zu identifizieren, die für zukünftig entwickelte gentherapeutische Ansätze in Frage kommen8).
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