Синдром Ашера (Usher syndrome; USH) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением зрения и сенсоневральной тугоухостью (sensorineural hearing loss; SNHL). В некоторых случаях также сопровождается вестибулярной дисфункцией. Впервые описан Альбрехтом фон Грефе в 1858 году, а шотландский офтальмолог Чарльз Ашер выявил его наследственный характер 1).
В Японии, наряду с пигментным ретинитом, он признан одним из指定難病 (редких заболеваний, определённых государством, 110 заболеваний по закону о редких заболеваниях). Распространённость в Японии составляет около 6,7 на 100 000 населения, что укладывается в диапазон предполагаемой глобальной распространённости 4–17 на 100 000 1).
USH составляет более 50% случаев сочетания наследственной тугоухости и нарушения зрения и участвует в 3–6% случаев врождённой тугоухости 1). В США предполагаемая частота составляет примерно 1 на 23 000 человек.
USH наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и частота выше в популяциях с высокой частотой близкородственных браков 2). В настоящее время идентифицировано 13 генов-кандидатов и 16 генетических локусов.
Клинически выделяют три основных подтипа, а недавно был предложен USH4 1).
Тип
Характеристика тугоухости
Вестибулярная функция
Время начала РП
USH1
Врожденная, тяжелая–глубокая
Отсутствует
Около 10 лет
USH2
Врожденная, от легкой до тяжелой
Норма
После полового созревания
USH3
Прогрессирующая
Различная
Различная
QЯвляется ли синдром Ашера редким заболеванием, обозначенным государством в Японии?
A
Синдром Ашера признан одним из редких заболеваний, обозначенных государством (110 заболеваний по Закону о редких заболеваниях) в Японии. Он обозначен как самостоятельная нозологическая единица, отличная от пигментного ретинита, и подлежит субсидированию медицинских расходов.
При синдроме Ашера триаду основных симптомов составляют потеря слуха, снижение зрения и нарушение равновесия. Время появления симптомов и их тяжесть значительно различаются в зависимости от подтипа.
Симптомы, связанные с потерей слуха
USH1: С рождения проявляется тяжелой или глубокой двусторонней сенсоневральной тугоухостью. Эффективность слуховых аппаратов ограничена, речевое развитие значительно нарушено.
USH2: Врожденная, но от легкой до тяжелой сенсоневральная тугоухость. Низкие частоты относительно сохранены, на высоких частотах отмечается выраженная потеря слуха, что проявляется «нисходящей аудиограммой»1). Во многих случаях со временем не ухудшается.
USH3: После овладения речью развивается прогрессирующая сенсоневральная тугоухость, которая в конечном итоге приводит к глубокой потере слуха1).
Симптомы, связанные со зрением
Никталопия (куриная слепота): снижение зрения в темноте. Отражает нарушение функции палочек и появляется как ранний симптом пигментного ретинита.
Сужение поля зрения: постепенно прогрессирует от периферии к центру. Может привести к туннельному зрению (состояние, при котором поле зрения сужается до трубчатого).
Снижение остроты зрения: по мере прогрессирования заболевания центральное зрение также ухудшается.
Симптомы, связанные с нарушением равновесия
USH1: из-за потери вестибулярной функции начало ходьбы задерживается (часто дети не могут ходить до 18 месяцев), и чувство равновесия значительно нарушается1).
USH2: вестибулярная функция в норме.
USH3: Примерно у 50% пациентов возникает вестибулярная дисфункция1).
Основными являются изменения глазного дна, вызванные RP.
Изменения глазного дна
Сужение сосудов сетчатки: Артерии становятся заметно уже.
Костные тельца: В средней периферии сетчатки наблюдаются пигментные отложения в виде костных телец (bone spicule). Это результат миграции клеток пигментного эпителия сетчатки в нейросетчатку.
Бледный диск зрительного нерва: Восковидная бледность (waxy pallor), указывающая на атрофию зрительного нерва.
Кистозный макулярный отек (КМО): Встречается у 8–60% всех пациентов и является важной причиной снижения остроты зрения.
Электрофизиология и визуализация
Электроретинография (ЭРГ): Снижение амплитуды палочкового ответа предшествует снижению колбочкового ответа. Обязательна для функциональной диагностики РП.
Аутофлуоресценция глазного дна (АФГД): Пятнистые области гипофлуоресценции отражают атрофию РПЭ.
Периметрия: Начинается с дефектов поля зрения в средней периферии, прогрессирует центростремительно. На кинетической периметрии по Гольдману характерна «кольцевидная скотома».
ОКТ: Полезна для оценки макулярного отека и подтверждения истончения слоя фоторецепторов.
Носители синдрома Ашера могут проявляться как пигментный ретинит без пигмента (sin pigmento). Сообщалось о случаях у носителей гена USH1C с отсутствием костно-тельцевого пигмента и снижением остроты зрения до 0,1, что указывает на возможность фенотипа, сходного с РП, у носителей Ашера2).
Синдром Ашера редко может сочетаться с гетерохромным увеитом Фукса (FHU) или врожденным эктропионом увеа. Среди пациентов с РП частота реакции на S-антиген сетчатки высока (около 80% у пациентов с USH), что предполагает связь между USH и FHU5).
Также сообщалось о случае двусторонней вазопролиферативной опухоли сетчатки (VPT) при MYO7A-ассоциированном USH. У 13-летней девочки развилась деструктивная VPT и неоваскулярная глаукома на OS (левый глаз), а примерно через 3 года бессимптомная VPT была обнаружена на OD (правый глаз)3). Важно не приписывать снижение зрения у пациентов с РП только РП, а активно искать такие осложнения, как VPT3).
QВозникает ли кистозный макулярный отек (КМО) у всех пациентов с УШ?
A
Кистозный макулярный отек встречается у 8–60% пациентов с УШ, но не у всех. КМО является важной причиной снижения зрения, поэтому рекомендуется раннее выявление с помощью регулярной ОКТ. Подробнее см. в разделе «Стандартные методы лечения».
Синдром Ашера — это наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, экологические факторы риска отсутствуют. Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
В настоящее время идентифицировано 13 генов-возбудителей.
Гены, связанные с USH1 (6 видов): MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G (SANS), CIB2
Мутации в MYO7A составляют около 50% случаев USH1 и являются наиболее частыми1). Мутации USH1C кодируют белок гармонин, необходимый для механорецепции волосковых клеток улитки2). Мутации CDH23 вызывают USH1, а также ассоциированы с шизофреноподобными симптомами и биполярным расстройством4). Мутации USH1G (белок SANS) встречаются редко (0–4% случаев USH1), но могут приводить к тяжелому фенотипу6).
USH2A является наиболее частым и основным геном-причиной USH21). Наиболее распространенной патогенной мутацией является c.2299delG, особенно часто встречающаяся в европейских популяциях1). Мутации USH2A также могут вызывать непрогрессирующую RP, при этом чаще встречаются мутации с частичным сохранением функции, вызывающие только дегенерацию сетчатки при сохранении слуховой структуры1).
Гены, ассоциированные с USH3 (2 типа): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 составляет 2–4% всех случаев и является наиболее редким; чаще встречается у евреев-ашкенази и финнов (эффект основателя)1).
USH4 (атипичный тип): Мутации гена ARSG (arylsulfatase G) вызывают потерю слуха и нарушения зрения примерно с 40 лет. Характерным изменением сетчатки является кольцевидная атрофия вокруг макулы, что отличает его от других подтипов USH1,7).
QОбязательно ли наличие мутации USH2A приводит к USH2?
A
Это не всегда так. Некоторые мутации USH2A (особенно миссенс-мутации, сохраняющие частичную функцию) вызывают несиндромальный РП и могут не сопровождаться потерей слуха. С другой стороны, мутации с потерей функции (усечение, тяжелые мутации сплайсинга) связаны с типичным фенотипом USH2, затрагивающим как слух, так и зрение 1).
Диагностические критерии основаны на генетических данных, тяжести симптомов, характере прогрессирования, возрасте начала и наличии вестибулярных нарушений 1). В последнее время надежность дифференциации подтипов на основе различий вестибулярного фенотипа ставится под сомнение, и решающее значение придается генетическому тестированию 1).
Электроретинография (ЭРГ): оценивает ответы палочек и колбочек. Незаменима для функциональной диагностики РП.
Аутофлуоресценция глазного дна (АФГД): пятнистые зоны гипофлуоресценции указывают на атрофию РПЭ.
Периметрия: оценка концентрического сужения поля зрения с помощью периметра Гольдмана или Хамфри.
ОКТ: оценка кистозного макулярного отека и толщины слоя фоторецепторов.
Слуховые и вестибулярные исследования
Тональная аудиометрия: оценка степени, характера и типа потери слуха.
АСВП (акустические стволовые вызванные потенциалы): объективная проверка слуха, возможная даже у младенцев.
Вестибулярные тесты: вращательное кресло и калорическая проба помогают дифференцировать USH1 и USH2.
Генетическое тестирование
Генетическое тестирование является наиболее точным диагностическим инструментом2). Рекомендуется панельное исследование, включающее не менее 14 генов, с использованием секвенирования нового поколения (NGS)6).
В качестве примера, демонстрирующего важность генетического тестирования для постановки окончательного диагноза, описано несколько случаев, когда у пациентов с врожденной тугоухостью, снижением зрения и нарушением равновесия клинически подозревался USH, но с помощью экзомного секвенирования были диагностированы другие заболевания (например, синдром Альстрема или мутации TUBB4B)8). При сочетании наследственной тугоухости и нарушения зрения необходимо также рассматривать гены, отличные от USH, такие как ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS18).
На данный момент радикального лечения синдрома Ашера не существует. Цель ведения — максимальное сохранение остаточных сенсорных функций и улучшение качества жизни.
Кохлеарный имплант: вариант лечения, который следует серьезно рассмотреть для всех подтипов. При USH1 из-за тяжелой потери слуха эффективность слуховых аппаратов ограничена, но кохлеарный имплант значительно способствует развитию речи. При USH2 и USH3 слуховые аппараты часто эффективны.
Слуховые аппараты: эффективны при легкой и умеренной потере слуха при USH2 и USH3.
Сообщается о случае 4-летней девочки с мутацией USH2A, у которой после кохлеарной имплантации восстановился слух и улучшились речевые и коммуникативные навыки; при врожденной глухоте рекомендуется как можно более раннее вмешательство (до 2 лет)9).
Лечение катаракты: при наличии катаракты рассмотреть хирургическое вмешательство.
Мониторинг и лечение кистозного макулярного отека (КМО): раннее выявление с помощью регулярной ОКТ. Могут применяться ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид внутрь, дорзоламид в каплях). Сообщается о случаях макулярного отека при атипичной USH, связанной с ARSG, которые частично реагировали на стероиды7).
Слабовидение: важна ранняя консультация. Использование луп, солнцезащитных очков, белой трости, вспомогательных средств для зрения.
Ведение вестибулярных симптомов и нарушений равновесия
Сочетание РП с туннельным зрением или куриной слепотой и вестибулярной дисфункцией значительно повышает риск несчастных случаев. Рекомендуются занятия спортом под надлежащим контролем с использованием соматосенсорной компенсации. Важны меры по предотвращению падений при прогрессирующем сужении поля зрения.
Генетическое консультирование и междисциплинарное взаимодействие
При постановке диагноза проводится консультирование клиническим генетиком.
Психологическая поддержка: у 4–23% пациентов с USH наблюдаются психические симптомы (депрессия, тревога, шизофреноподобные симптомы), поэтому важна непрерывная оценка психического здоровья4). Сообщалось о случаях внезапных изменений поведения, агрессии и психических симптомов у пациентов с USH1 с мутацией CDH234).
QЭффективна ли кохлеарная имплантация при всех типах USH?
A
Кохлеарная имплантация заслуживает рассмотрения при всех типах. При USH1 кохлеарный имплант особенно важен из-за ограниченной эффективности слуховых аппаратов. При USH2 и USH3 слуховые аппараты часто работают, но кохлеарный имплант также является вариантом. Раннее вмешательство (до 2 лет) значительно способствует речевому развитию9).
Синдром Ашера классифицируется как цилиопатия, и в основе патологии лежит нарушение функции белковых комплексов, общих для сенсорных клеток внутреннего уха и сетчатки1).
Стереоцилии волосковых клеток улитки зависят от белковой сети Ашера для поддержания структурной целостности. Мутации генов USH нарушают два основных механизма внутреннего уха:
Нарушение формирования и стабильности стереоцилий: вызывает потерю слуха и вестибулярную дисфункцию.
Нарушение нейрональной передачи от волосковых клеток к слуховому нерву: усугубляет прогрессирующее снижение слуха.
USH1 и USH2 образуют различные белковые комплексы. Комплекс USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) необходим для стабилизации ankle links стереоцилий, и его разрушение нарушает механотрансдукцию1).
На стыке внутреннего и наружного сегментов фоторецептора находится перицилиарный мембранный комплекс (periciliary membrane complex; PMC), который функционирует как диффузионный барьер, контролирующий транспорт к наружному сегменту.
Продукты гена USH1 (MYO7A, гармонин, CDH23, PCDH15, SANS и др.): нарушают организацию и функцию ПМК, вызывая прогрессирующую дегенерацию сетчатки.
Мутация MYO7A: вызывает дефект транспорта меланосом и зрительного пигмента в пигментном эпителии сетчатки (RPE), нарушая регенерацию зрительного пигмента и ускоряя гибель фоторецепторов.
Ген USH2A охватывает обширную область около 800 т.п.н. и содержит 72 экзона. Кодируемый белок ушерин представляет собой многодоменный трансмембранный белок (включающий ламининовые EGF-мотивы, фибронектиновые повторы типа III и пентаксиновый домен), который функционирует как в улитке, так и в сетчатке 1). Его мутации имеют широкий спектр: усекающие мутации приводят к полному фенотипу USH2, тогда как миссенс-мутации могут вызывать только несиндромальный пигментный ретинит 1).
Белковый комплекс Ашера, подобно BBSome, является многобелковой сборкой, необходимой для функции ресничек, и его разрушение приводит к синдромальной сенсорной дегенерации1).
Ген USH1G расположен в локусе 17q24-25 и кодирует белок SANS (каркасный белок с анкириновыми повторами и SAM-доменом)6). SANS экспрессируется в волосковых клетках улитки, вестибулярном аппарате, сетчатке, мозжечке и семенниках, взаимодействуя с белком USH1C (гармонином) для формирования комплекса USH1. Мутации USH1G редки (0–4%), но вызывают тяжелый фенотип типичного USH16).
Дилатационная кардиомиопатия вследствие двойной мутации MYO7A и кальретикулина
Сообщается, что у пациентов с USH, имеющих мутации MYO7A, при сопутствующей мутации гена кальретикулина (CALR) возникают нарушения адгезии кардиомиоцитов и митохондриальная дисфункция, что может приводить к специфической дилатационной кардиомиопатии10). В фибробластах пациентов способность к продукции АТФ снижена примерно на 20–30%, а при нагрузке галактозой наблюдается дополнительное снижение еще на 30%10). Нарушение динамики цитоскелета вследствие мутации MYO7A также способствует аномальному распределению митохондрий в миокарде10).
QМогут ли при синдроме Ашера возникать психические симптомы?
A
Да, у 4–23% пациентов с USH сообщается о сопутствующих психических симптомах (депрессия, тревога, шизофреноподобные симптомы и др.)4). Предложены три гипотезы: 1) психологический стресс из-за сенсорной депривации, 2) неврологические нарушения (атрофия мозжечка и коры головного мозга), 3) плейотропные эффекты генов USH (например, связь мутаций CDH23 с шизофренией)4). Важна непрерывная оценка психического здоровья.
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
AAV-генная терапия MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): проводится фаза 1/2 исследования с использованием AAV-вектора, несущего ген MYO7A. Поскольку кодирующая последовательность MYO7A составляет около 6,7 т.п.н., что превышает стандартную упаковочную емкость AAV, разрабатываются стратегии разделенных дуальных векторов и крупноемкие лентивирусные векторы1).
Терапия антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO): разрабатывается препарат ASO, нацеленный на глубокую интронную мутацию (c.7595-2144A>G) в экзоне 13 гена USH2A. Это таргетная терапия против одной из наиболее частых патогенных мутаций в USH2A1).
Благодаря прогрессу в технологиях генетического тестирования становится возможной детальная диагностика генотипов, включая атипичные формы, такие как USH4. Разработка молекулярно-таргетной терапии на основе генотипа быстро продвигается, и особенно генная терапия рассматривается как перспективное лечение в будущем1). Точная генетическая диагностика на данном этапе имеет большое значение, поскольку позволяет идентифицировать кандидатов для будущей ген-таргетной терапии8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
