अशर सिंड्रोम (Usher syndrome; USH) एक दुर्लभ वंशानुगत रोग है जो प्रगतिशील दृष्टि हानि और संवेदी श्रवण हानि (sensorineural hearing loss; SNHL) द्वारा विशेषता है। कुछ मामलों में वेस्टिबुलर शिथिलता भी होती है। 1858 में अल्ब्रेक्ट वॉन ग्रेफ़ (Albrecht von Graefe) ने पहली बार इसकी रिपोर्ट की, और स्कॉटिश नेत्र रोग विशेषज्ञ चार्ल्स अशर (Charles Usher) ने इसकी वंशानुगतता को स्पष्ट किया1)।
जापान में, RP से अलग, इसे सरकार द्वारा निर्दिष्ट दुर्लभ रोगों (नानब्योहो 110 रोग) में से एक के रूप में मान्यता प्राप्त है। जापान में प्रसार लगभग 6.7 प्रति 100,000 जनसंख्या है, जो वैश्विक अनुमानित प्रसार 4-17 प्रति 100,000 जनसंख्या की सीमा के भीतर आता है1)।
USH वंशानुगत श्रवण और दृष्टि हानि वाले 50% से अधिक मामलों में शामिल है, और जन्मजात श्रवण हानि के 3-6% में योगदान देता है1)। संयुक्त राज्य अमेरिका में, अनुमानित घटना लगभग 23,000 में 1 है।
USH ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम पैटर्न का अनुसरण करता है, और सजातीय विवाह की उच्च दर वाली आबादी में घटना अधिक होती है2)। वर्तमान में, 13 कारण जीन और 16 जीन स्थानों की पहचान की गई है।
चिकित्सकीय रूप से तीन मुख्य उपप्रकारों में वर्गीकृत किया गया है, और हाल ही में USH4 प्रस्तावित किया गया है1)।
| प्रकार | श्रवण हानि की विशेषताएं | वेस्टिबुलर कार्य | RP की शुरुआत का समय |
|---|---|---|---|
| USH1 | जन्मजात, गंभीर से अत्यधिक गंभीर | अनुपस्थित | लगभग 10 वर्ष की आयु |
| USH2 | जन्मजात, हल्की से गंभीर | सामान्य | युवावस्था के बाद |
| USH3 | प्रगतिशील | विविध | विविध |
उशर सिंड्रोम को देश द्वारा निर्दिष्ट दुर्लभ बीमारियों (दुर्लभ रोग कानून के तहत 110 रोग) में से एक के रूप में मान्यता प्राप्त है। इसे आरपी से स्वतंत्र एक रोग अवधारणा के रूप में निर्दिष्ट किया गया है, और यह चिकित्सा व्यय सहायता के लिए पात्र है।
उशर सिंड्रोम में, सुनने की हानि, दृष्टि में कमी और संतुलन विकार तीन मुख्य लक्षण हैं। लक्षणों की शुरुआत का समय और गंभीरता उपप्रकार के अनुसार काफी भिन्न होती है।
सुनने की हानि से संबंधित लक्षण
दृष्टि से संबंधित लक्षण
संतुलन विकार से संबंधित लक्षण
RP के कारण फंडस निष्कर्ष मुख्य होते हैं।
फंडस निष्कर्ष
रेटिना वाहिकाओं का संकुचन：धमनियां स्पष्ट रूप से पतली हो जाती हैं।
हड्डी के कणिका जैसा वर्णक जमाव：मध्य परिधीय रेटिना में हड्डी के कणिका (bone spicule) जैसा वर्णक जमाव देखा जाता है। यह रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम कोशिकाओं के न्यूरल रेटिना में स्थानांतरित होने का परिणाम है।
पीला ऑप्टिक डिस्क：ऑप्टिक तंत्रिका शोष को दर्शाने वाला मोम जैसा पीला रंग (waxy pallor)।
सिस्टॉइड मैक्यूलर एडिमा (CME)：सभी मामलों में 8-60% में होता है और दृष्टि हानि का एक महत्वपूर्ण कारण है।
इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी और इमेजिंग
इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी (ERG): रॉड प्रतिक्रिया के आयाम में कमी पहले होती है, उसके बाद कोन प्रतिक्रिया भी कम हो जाती है। RP के कार्यात्मक निदान के लिए आवश्यक।
फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस (FAF): धब्बेदार हाइपोफ्लोरेसेंट क्षेत्र RPE शोष को दर्शाते हैं।
दृश्य क्षेत्र परीक्षण: मध्य परिधीय दृश्य क्षेत्र दोष से शुरू होता है और केंद्र की ओर बढ़ता है। गोल्डमैन परिधि में ‘रिंग स्कोटोमा’ विशेषता है।
OCT: मैक्यूलर एडिमा के मूल्यांकन और फोटोरिसेप्टर परत के पतले होने की पुष्टि के लिए उपयोगी।
अशर सिंड्रोम के वाहक कभी-कभी रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा साइन पिगमेंटो (बिना वर्णक जमाव के) के रूप में प्रकट हो सकते हैं। USH1C जीन के वाहक में बोन स्पिक्यूल वर्णक जमाव के बिना, लगभग 0.1 दृश्य तीक्ष्णता तक कम होने के मामले रिपोर्ट किए गए हैं, जो दर्शाता है कि अशर वाहकों में भी RP जैसा फेनोटाइप हो सकता है2)।
अशर सिंड्रोम में शायद ही कभी फुच्स हेटेरोक्रोमिक इरिडोसाइक्लाइटिस (FHU) या जन्मजात एक्ट्रोपियन यूवेआ हो सकता है। RP रोगियों में S एंटीजन (रेटिनल S-एंटीजन) पर प्रतिक्रिया करने वालों का अनुपात USH रोगियों में लगभग 80% अधिक है, जो USH और FHU के बीच संबंध का सुझाव देता है5)।
इसके अलावा, MYO7A-संबंधित USH में द्विपक्षीय वैसोप्रोलिफेरेटिव रेटिनल ट्यूमर (VPT) का एक मामला रिपोर्ट किया गया है। एक 13 वर्षीय महिला में OS (बायीं आंख) में विनाशकारी VPT और नियोवैस्कुलर ग्लूकोमा हुआ, और लगभग 3 साल बाद OD (दाहिनी आंख) में एक स्पर्शोन्मुख VPT पाया गया3)। RP वाले रोगियों में दृश्य तीक्ष्णता में कमी को केवल RP के लिए जिम्मेदार नहीं ठहराया जाना चाहिए, बल्कि VPT जैसी जटिलताओं की सक्रिय रूप से जांच करना महत्वपूर्ण है3)।
सिस्टॉइड मैक्यूलर एडिमा USH के 8-60% रोगियों में होता है, सभी में नहीं। यह दृष्टि हानि का एक महत्वपूर्ण कारण है, और नियमित OCT जांच द्वारा शीघ्र पहचान की सिफारिश की जाती है। विवरण के लिए “मानक उपचार” अनुभाग देखें।
अशर सिंड्रोम एक ऑटोसोमल रिसेसिव आनुवंशिक विकार है, जिसमें कोई पर्यावरणीय जोखिम कारक नहीं है। यदि माता-पिता दोनों वाहक हैं, तो बच्चे में इसके विकसित होने की संभावना 25% है।
वर्तमान में, 13 कारण जीनों की पहचान की गई है।
USH1 से संबंधित जीन (6 प्रकार): MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G (SANS), CIB2
MYO7A में उत्परिवर्तन USH1 के लगभग 50% मामलों के लिए जिम्मेदार है, जो सबसे आम है1)। USH1C उत्परिवर्तन हार्मोनिन प्रोटीन को एनकोड करता है, जो कॉक्लियर बाल कोशिकाओं के मैकेनोट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक है2)। CDH23 उत्परिवर्तन USH1 का कारण बनता है और सिज़ोफ्रेनिया जैसे लक्षणों और द्विध्रुवी विकार से भी जुड़ा हुआ है4)। USH1G उत्परिवर्तन (SANS प्रोटीन) USH1 के 0-4% मामलों में होता है, दुर्लभ है, लेकिन गंभीर फेनोटाइप प्रस्तुत कर सकता है6)।
USH2 से संबंधित जीन (3 प्रकार): USH2A (usherin), ADGRV1 (GPR98), WHRN (whirlin)
USH2A सबसे अधिक सामान्य है और USH2 का प्रमुख कारण जीन है1)। सबसे आम रोगजनक उत्परिवर्तन c.2299delG है, जो विशेष रूप से यूरोपीय आबादी में अधिक पाया जाता है1)। USH2A उत्परिवर्तन कभी-कभी गैर-सिंड्रोमिक RP का कारण भी बन सकता है, जिसमें अधिकतर आंशिक कार्यक्षमता वाले उत्परिवर्तन होते हैं जो श्रवण संरचना को बनाए रखते हुए केवल रेटिना अध:पतन का कारण बनते हैं1)।
USH3 से संबंधित जीन (2 प्रकार): CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 सभी मामलों का 2-4% होता है और सबसे दुर्लभ है, जो अश्केनाज़ी यहूदियों और फिन्स में अधिक पाया जाता है (संस्थापक प्रभाव)1)।
USH4 (असामान्य प्रकार): ARSG (arylsulfatase G) जीन उत्परिवर्तन के कारण लगभग 40 वर्ष की आयु में श्रवण हानि और दृश्य हानि शुरू होती है। रेटिना में परिवर्तन मैक्युला के चारों ओर रिंग के आकार का शोष होता है, जो अन्य USH उपप्रकारों से भिन्न है1,7)।
यह हमेशा ऐसा नहीं होता। USH2A उत्परिवर्तनों का एक हिस्सा (विशेष रूप से आंशिक कार्य बनाए रखने वाले मिसेंस उत्परिवर्तन) गैर-सिंड्रोमिक RP का कारण बनता है और श्रवण हानि के बिना हो सकता है। दूसरी ओर, कार्य-हानि उत्परिवर्तन (ट्रंकेशन, गंभीर स्प्लाइस उत्परिवर्तन) USH2 के विशिष्ट श्रवण और दृश्य दोनों फेनोटाइप से जुड़े होते हैं 1)।
अशर सिंड्रोम के निश्चित निदान के लिए कई विशेषज्ञताओं द्वारा एकीकृत मूल्यांकन आवश्यक है।
निदान मानदंड आनुवंशिक निष्कर्षों, लक्षणों की गंभीरता, प्रगति पैटर्न, शुरुआत की आयु और वेस्टिबुलर विकारों की उपस्थिति पर आधारित हैं 1)। हाल के वर्षों में, वेस्टिबुलर फेनोटाइप में अंतर के आधार पर उपप्रकार भेदभाव की विश्वसनीयता पर सवाल उठाए गए हैं, और आनुवंशिक परीक्षण द्वारा पुष्टि को महत्वपूर्ण माना जाता है 1)।
नेत्र संबंधी जांच
श्रवण और वेस्टिबुलर परीक्षण
आनुवंशिक परीक्षण
आनुवंशिक परीक्षण सबसे निश्चित निदान उपकरण है2)। अगली पीढ़ी अनुक्रमण (NGS) का उपयोग करके 14 या अधिक जीनों का पैनल परीक्षण अनुशंसित है6)।
आनुवंशिक परीक्षण द्वारा निश्चित निदान के महत्व को दर्शाने वाले मामलों में, जन्मजात बहरापन, दृष्टि हानि और संतुलन विकार वाले रोगियों में चिकित्सकीय रूप से USH का संदेह था, लेकिन एक्सोम विश्लेषण से कई मामलों में USH के अलावा अन्य रोगों (जैसे अल्स्ट्रॉम सिंड्रोम या TUBB4B उत्परिवर्तन) का निदान हुआ8)। जब वंशानुगत बहरापन और दृष्टि हानि ओवरलैप होती है, तो USH के अलावा ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS1 जैसे अन्य जीनों को भी विभेदक निदान में शामिल किया जाना चाहिए8)।
वर्तमान में अशर सिंड्रोम का कोई कारणात्मक उपचार नहीं है। प्रबंधन का लक्ष्य शेष संवेदी कार्य को अधिकतम करना और जीवन की गुणवत्ता में सुधार करना है।
USH2A उत्परिवर्तन वाली 4 वर्षीय बालिका में कर्णावत प्रत्यारोपण के बाद श्रवण शक्ति बहाल होने और भाषा एवं संचार क्षमता में सुधार होने का मामला सामने आया है, और जन्मजात बहरेपन के लिए यथासंभव जल्दी (2 वर्ष की आयु से पहले) हस्तक्षेप की सिफारिश की जाती है9)।
दृश्य क्षेत्र संकुचन (सुरंग दृष्टि) या रतौंधी के साथ RP और वेस्टिबुलर शिथिलता का संयोजन दुर्घटना के जोखिम को काफी बढ़ा देता है। शारीरिक संवेदना को प्रतिपूरक के रूप में उपयोग करते हुए उचित पर्यवेक्षण के तहत खेल गतिविधियों की सिफारिश की जाती है। दृश्य क्षेत्र संकुचन बढ़ने पर गिरने से रोकने के उपाय महत्वपूर्ण हैं।
कोक्लियर इम्प्लांट सभी प्रकारों में विचारणीय है। USH1 में श्रवण यंत्रों का प्रभाव सीमित होने के कारण कोक्लियर इम्प्लांट विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। USH2 और USH3 में श्रवण यंत्र अक्सर काम करते हैं, लेकिन कोक्लियर इम्प्लांट भी एक विकल्प है। प्रारंभिक हस्तक्षेप (2 वर्ष की आयु से पहले) भाषा विकास में महत्वपूर्ण योगदान देता है9)।
अशर सिंड्रोम को ‘प्राथमिक सिलियोपैथी’ के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जिसमें आंतरिक कान और रेटिना की संवेदी कोशिकाओं में सामान्य प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की शिथिलता रोग के आधार पर होती है1)।
कोक्लिया की बाल कोशिकाओं के स्टीरियोसिलिया बंडल अपनी संरचनात्मक अखंडता बनाए रखने के लिए अशर प्रोटीन नेटवर्क पर निर्भर होते हैं। USH जीन उत्परिवर्तन आंतरिक कान के निम्नलिखित दो मुख्य तंत्रों को बाधित करते हैं।
USH1 और USH2 विभिन्न प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनाते हैं। USH2 कॉम्प्लेक्स (Usherin–ADGRV1–Whirlin) स्टीरियोसिलिया के एंकल लिंक्स को स्थिर करने के लिए आवश्यक है, और इसका विघटन मैकेनोट्रांसडक्शन को बाधित करता है1)।
दृष्टि कोशिकाओं के आंतरिक और बाहरी खंडों के जंक्शन पर पेरिसिलियरी झिल्ली कॉम्प्लेक्स (periciliary membrane complex; PMC) मौजूद होता है, जो बाहरी खंड में परिवहन को नियंत्रित करने वाली प्रसार बाधा के रूप में कार्य करता है।
USH2A जीन लगभग 800 kb के विस्तृत क्षेत्र में 72 एक्सॉन शामिल करता है। एन्कोड किया गया Usherin प्रोटीन एक बहु-डोमेन ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन (जिसमें लैमिनिन EGF मोटिफ, फाइब्रोनेक्टिन टाइप III रिपीट और पेंटाक्सिन डोमेन शामिल हैं) है, जो कर्णावर्त और रेटिना दोनों में कार्य करता है1)। इसके उत्परिवर्तनों का स्पेक्ट्रम व्यापक है, ट्रंकेशन उत्परिवर्तन USH2 का पूर्ण फेनोटाइप देते हैं, जबकि मिससेंस उत्परिवर्तन केवल गैर-सिंड्रोमिक RP प्रस्तुत कर सकते हैं1)।
अशर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स, BBSome के समान, सिलिया कार्य के लिए आवश्यक एक बहु-प्रोटीन असेंबली है, और इसका विघटन सिंड्रोमिक संवेदी अध:पतन का कारण बनता है 1)।
USH1G जीन 17q24-25 स्थान पर स्थित है और SANS प्रोटीन (एंकाइरिन रिपीट और SAM डोमेन वाला एक स्कैफोल्ड प्रोटीन) को एनकोड करता है 6)। SANS कॉक्लियर बाल कोशिकाओं, वेस्टिबुलर अंगों, रेटिना, सेरिबैलम और वृषण में व्यक्त होता है, और USH1C प्रोटीन (हार्मोनिन) के साथ समन्वय करके USH1 कॉम्प्लेक्स बनाता है। USH1G उत्परिवर्तन दुर्लभ (0-4%) हैं, लेकिन विशिष्ट USH1 के गंभीर फेनोटाइप को दर्शाते हैं 6)।
यह बताया गया है कि MYO7A उत्परिवर्तन वाले USH रोगियों में Calreticulin (CALR) जीन उत्परिवर्तन के सह-अस्तित्व से कार्डियोमायोसाइट आसंजन दोष और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप एक विशिष्ट डाइलेटेड कार्डियोमायोपैथी हो सकती है 10)। रोगी फाइब्रोब्लास्ट में ATP उत्पादन क्षमता लगभग 20-30% कम हो जाती है, और गैलेक्टोज लोडिंग पर 30% की और कमी देखी गई 10)। MYO7A उत्परिवर्तन के कारण साइटोस्केलेटल गतिशीलता में दोष हृदय की मांसपेशियों में माइटोकॉन्ड्रियल वितरण असामान्यताओं में भी योगदान देता है 10)।
हाँ, USH रोगियों के 4-23% में मानसिक लक्षण (अवसाद, चिंता, सिज़ोफ्रेनिया जैसे लक्षण) की सह-घटना की सूचना दी गई है 4)। कारण के रूप में तीन परिकल्पनाएँ प्रस्तावित की गई हैं: ① संवेदी हानि से जुड़ा मनोवैज्ञानिक तनाव, ② तंत्रिका संबंधी असामान्यताएं (सेरिबैलर/सेरेब्रल शोष), और ③ USH-संबंधित जीनों का प्लियोट्रॉपी (CDH23 उत्परिवर्तन और सिज़ोफ्रेनिया के बीच संबंध) 4)। निरंतर मानसिक स्वास्थ्य मूल्यांकन महत्वपूर्ण है।
MYO7A (USH1B) के लिए AAV जीन थेरेपी (AGTC-501/AAVC-081): MYO7A जीन को ले जाने वाले AAV वेक्टर का चरण 1/2 परीक्षण चल रहा है। MYO7A की कोडिंग अनुक्रम लगभग 6.7 kb है, जो मानक AAV की पैकिंग क्षमता से अधिक है, इसलिए विभाजित दोहरे वेक्टर रणनीति और बड़ी क्षमता वाले लेंटीवायरस वेक्टर विकसित किए जा रहे हैं1)।
एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड (ASO) थेरेपी: USH2A के एक्सॉन 13 के गहरे इंट्रॉन उत्परिवर्तन (c.7595-2144A>G) के लिए ASO तैयारी विकसित की जा रही है। यह USH2A में सबसे आम रोगजनक उत्परिवर्तनों में से एक के लिए लक्षित चिकित्सा है1)।
N-एसिटाइलसिस्टीन (NAC): मौखिक एंटीऑक्सीडेंट के रूप में रेटिना अध:पतन की प्रगति को धीमा करने के प्रभाव का मूल्यांकन किया जा रहा है।
BF844：USH3 से संबंधित CLRN1 उत्परिवर्तन को लक्षित करने वाला एक छोटा अणु प्रीक्लिनिकल अनुसंधान चरण में है1)।
आनुवंशिक परीक्षण प्रौद्योगिकी में प्रगति के कारण, USH4 जैसे असामान्य प्रकारों सहित विस्तृत जीनोटाइप निदान संभव हो रहा है। जीनोटाइप-आधारित आणविक लक्षित चिकित्सा का विकास तेजी से आगे बढ़ रहा है, और विशेष रूप से जीन थेरेपी भविष्य के उपचार के रूप में अपेक्षित है1)। प्रारंभिक आनुवंशिक निदान से, भविष्य में विकसित होने वाली जीन-लक्षित चिकित्सा के लिए पात्र व्यक्तियों की पहचान की जा सकती है, इस दृष्टि से वर्तमान चरण में सटीक आनुवंशिक निदान का महत्व बहुत अधिक है8)।
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